第130期：缺憾，当前甲状腺癌治疗方案中那些尚未攻克的难题

而行第130期，更新时间为晚上8点，不定期更新。

当前全球的甲状腺癌诊疗体系都面临的一个难题，一方面是每年数以百万计的人群被确诊为甲状腺癌，另一方面当前的诊疗指南和方案粗糙不堪，漏洞百出。在当前的甲状腺癌诊疗方案中，仍存在相当多的空缺地段，以及大量尚待解决，亟待攻克的问题。

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问题一：甲状腺癌的发病机制尚不清楚

直至今日，甲状腺癌的发病机制尚不清楚，因此更谈不上对甲状腺癌有效的预防。

已知高危人群是女性、具有甲状腺癌既往史或家族史者、童年期头颈部放射线照射史或放射线尘埃接触史者、由于其他疾病头颈部接受过放疗的个体、低碘或高碘饮食者等。

近年来，研究表明几个环境风险因素可能是发病率真正增加的原因。可能的因素包括肥胖发病率的增加、在某些地区补充碘时出现碘过量（PTC）、以及和内分泌干扰的化学物质影响。

暴露出的问题是：因为甲状腺癌准确的发病机制尚未掌握，因此目前谈不上对甲状腺癌的有效预防，连可能高危的放射性照射及碘盐的不正确使用问题，目前都没有引起有关部门的重视，各种患者微信群内，更是指引和错误严重得离谱。

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问题二：高危手术和低危观察患者无法有效区分

近年来，多项研究揭示甲状腺癌患者被过度诊疗，各种不明真相的患者以及部分网红反复在网上带节奏，意思是“甲状腺微小癌进行观察，远转概率是零”，“甲状腺癌不会死人，死亡率接近零”。然而事实上，惰性的、终身不发展的“甲状腺微小癌”和“进展性、侵袭性的高危甲状腺癌在最早期往往无法有效区分。

比如：在第99期中提到的“梦Mei子”，极有可能就是一个网络误导信息的受害者，前期盲目选择观察，后期进行手术，充分说明前期患者病情判断失误，对根本不具备观察条件的她进行了错误的引导，导致治疗延误，这种情况，在各种民间微信群内并不少见。

曝露出的问题是：甲状腺癌过度治疗客观存在，但根本问题是缺乏有效区分需要手术的高危患者和低危观察患者的精准诊断措施，在不能精准对低危甲状腺癌和进展性甲状腺癌进行区分的前提下盲目观察，是极其错误的。

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问题三：缺乏在癌症早期识别的预后标志物

由于甲状腺癌患者病程较长，确诊及手术后长达数十年的随访期，迫切需要一套客观科学的预测疾病特异性死亡率，初始治疗后预测复发的因素已被用作预测甲状腺癌特异性死亡率的替代标志物。

根据研究，ATA 指南的风险分层对 PTC 的复发具有最强的预测能力（解释的生存时间变异比例为 88.6%）。然而，由于 ATA 风险分层系统取决于可能只能在手术后评估的因素（肿瘤多灶性；转移性区域淋巴结的数量、位置或结外扩展；以及血管、包膜、或肿瘤侵犯甲状腺外），它对术前风险分层的用处有限。相反，我们需要找到可以在手术前评估的预测复发或死亡率的新因素。

当前，与甲状腺癌相关的特定突变已被提议作为潜在的预后标志物。例如，BRAF V600E 突变和人类端粒酶逆转录酶 ( TERT ) 启动子突变显示与低风险常规 PTC 患者的临床复发风险较高相关，然而，TERT启动子突变的普遍性在 PTC 中普遍较低（约 10%），在微型 PTC 中甚至更低，因此，它可能只定义了一个非常小的风险最高的患者亚组。由于TERT启动子突变主要见于较大的肿瘤和/或老年患者，因此这些事件似乎是甲状腺癌发生的晚期事件。

曝露出的问题是：需要发现可以在癌症早期识别的预后标志物，包括遗传标志物，如 X 连锁细胞凋亡蛋白抑制剂 (XIAP)、多聚腺苷酸化特异性因子 2 (CPSF2)等等，网红现在都不怎么提“基因检测就是个坑”了，分子诊断技术毫无疑问是打开未来世界的大门，只等怎么打开，希望网红不要打脸。

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问题四：寻找甲状腺癌治疗的新靶点

当前的医疗技术，对于失分化分化型甲状腺癌的治疗非常局限，可以说没有有效的治疗方式。根据已知研究，大约 60% 到 70% 的转移性甲状腺癌会出现 RAI 难治性，但总量不到所有甲状腺癌的 5%。其预后较差，平均预期寿命为 3 至 5 年。失分化甲状腺癌患者的治疗仍然是一个悬而未决的具有挑战性的临床问题。

目前对 RAIR 甲状腺癌患者的管理选择是 (1) 在无症状、非进展性病变中观察等待；（2）局部疗法，如外线束放射疗法或立体定向放射外科，与射频消融/冷冻消融/激光烧蚀[肿瘤组织的消融，气管支架，经皮化疗栓塞、超声引导下淋巴结内乙醇注射或骨水泥成形术等干预措施，以及骨和肺转移的转移切除术; (3) 全身治疗，如常规化疗药物、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂和特定信号通路抑制剂，如 NTRK（原肌球蛋白受体激酶）、BRAF、丝裂原活化蛋白激酶-细胞外信号调节激酶(MAPK-ERK) 激酶 (MEK)、RET受体和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 通路。

美国食品和药物管理局批准的用于治疗甲状腺癌 (DTC/ATC) 的全身药物是 (1) 阿霉素（1980 年，用于 DTC），（2）索拉非尼（2013 年，用于 RAIR DTC），(3) lenvatinib（2015 年，用于 RAIR DTC），(4) 派姆单抗（2015 年，用于具有高度微卫星不稳定性或错配修复缺陷的实体癌），(5) 达拉非尼和曲美替尼的联合治疗（2018 年，用于具有BRAF V600E 突变的ATC ） 和 (6) larotrectinib（2018 年，用于NTRK 的甲状腺癌）融合基因）。然而，在所有这些全身性药物中，只有一部分接受乐伐替尼治疗的患者（>65 岁）可显着延长总生存期。由于这些药物的显着毒性和高成本，医生在开始治疗前应考虑多种因素，例如肿瘤的进展速度、肿瘤负荷、症状、转移部位、年龄和肿瘤的遗传特征与全身性药物。

暴露出来的问题是：基于现有全身治疗药物的有效性和安全性，显然有必要开发更有效的药物来治疗失分化甲状腺癌患者。失分化问题不管是否高发，具体到一个患者就是100%，不管怎么洗脑说失分化概率低，但失分化就是事实。

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问题五：尚未找到肿瘤和患者之间明确的作用效果机制

甲状腺癌的独特之处是预后的影响因素较多，但明没有发现明确的影响预后的因素机制，除肿瘤大小、腺外浸润、淋巴结转移、远处转移等因素外，患者的年龄甚至是各种癌症分期系统最明确的预后因素。

年龄的增加对患者结果产生不利影响的潜在机制尚未明确发现，对这种关系提出的解释包括对 RAI 治疗的吸收不良或反应不佳、血清 TSH 浓度随年龄增加而增加、免疫系统活性降低以及肿瘤中BRAF V600E 突变率较高。最近的一项回顾性研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞的比率和血小板与淋巴细胞的比率与疾病复发有关，这表明衰老引起的免疫系统活性下降可能是最合理的机制，如果一切归集于年龄大小，那也意味着影响肿瘤的特异性的预后机制并未真正发现。

不仅如此，在之前笔者的文章中也明确提到，当前TSH抑制水平、碘131的治疗适用情形及治疗剂量、治疗效果都是含糊不清的，甚至有较大争议和调整空间的，取决于不同医院自己对剂量的掌握。

这进一步暴露出的问题：当前的甲状腺癌患者的治疗，特别是TSH抑制和碘131，其实只是一个含糊不清的大范围方向性治疗，距离精准治疗还非常遥远。这样的事实，对那些规规矩矩吃药的患者伤害无疑是巨大的。

总之，当前的甲状腺癌治疗，无论是发病机制，诊断方式，预防措施以及TSH抑制目标，碘131的剂量和疗效评估机制等方面来说，尚待解决的问题都很多。迫切希望相关专家共同努力，尽快解决当前诊疗过程中的相关问题。

也希望各民间微信群的驻点大神，少一点胡乱指引，因为这个疾病的治疗，不是初级患者能够掌控的，因为甲状腺癌的治疗机制体系，本身还不够牢靠，各方面的逻辑还难以自洽，神仙打架的地方还很多，很多方面尚待完善和推敲。大神们少一点胡乱指引，少一点祸害。

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