诺奖话题：PD-1的泛素化降解调控
今天我们继续来说诺奖话题：免疫检查点PD-1/PD-L1的的表达调控机制，要说的文章是这篇Nature：
前情回顾1: 在介绍综述Biochemical Aspects of PD-L1 Regulation in Cancer Immunotherapy.Trends Biochem. Sci. 2018 Oct 01时看到了从基因、表观、miRNA和信号通路四个层面对 PD-L1的调控：
微信推文：诺奖话题：肿瘤免疫治疗的最新8篇高分综述
前情回顾2：18年11月9号我们介绍过一篇Nature：
Translational control of tumor immune escape via the eIF4F-STAT1-PD-L1 axis in melanoma.Nat Med. 2018 Oct 29. doi: 10.1038/s41591-018-0217-1
说的是PD-L1的表达调控：翻译起始因子（eIF4F）促进STAT1翻译的蛋白增加，作为转录因子的STAT1则结合PDL1启动子并促进其转录。
以上两篇文章主要讲的是PD-L1，今天讲的这篇Nature的主题是PD-1，其异常表达的机制是：泛素化介导的蛋白降解。
FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells.Nature. 2018 Dec;564(7734):130-135.
文章第一单位为中科院上海生命科学院（生化细胞所），通讯作者为许琛琦研究员：
通讯作者：许琛琦研究员
下面我们来看这篇文章的研究内容，总体上说研究包括四个部分，分别对应文章的4个figure：
PD-1被泛素化和蛋白酶体降解；
FBXO38介导PD-1的Lys48位泛素化和降解；
FBXO38的功能研究：调控T细胞抗肿瘤免疫；
肿瘤微环境中IL-2 挽救FBXO38的表达；
一、PD-1被泛素化和蛋白酶体降解；
PD-1的转录水平调控研究已经比较多了，而蛋白水平的调控比较少，由于缺少泛素化特异性的IP级别抗体，PD-1的泛素化研究很难开展。
通过测定T细胞表面PD-1的荧光强度，发现细胞表面PD-1的表达峰值在2天，而后开始下降，说明其蛋白水平的调控。接下来是蛋白泛素化水平的检测和蛋白酶体对PD-1的降解探索：
二、FBXO38介导PD-1的Lys48位泛素化和降解；
接下来通过GST-pulldown和质谱鉴定导致PD-1泛素化的酶，结果共鉴定到100多个蛋白，其中FBXO38和FBXO47是一直的泛素酶，接下来进一步通过免疫共沉淀验证发现FBXO38与PD-1直接结合并下调其表达，
接下来研究FBXO38对PD-1的泛素化影响：
三、FBXO38的功能研究：调控T细胞抗肿瘤免疫
接下来就是通过条件性敲除小鼠对FBXO38的功能进行研究：
并分别研究FBXO38对记忆T细胞、CD44表达、细胞因子产生、细胞增殖和凋亡比例、细胞表面PD-1表达和LAG-3等的影响：
接下来是黑色素瘤中抗PD-1的治疗中FBXO38的作用：
四、肿瘤微环境中IL-2 挽救FBXO38的表达
这一部分主要从FBXO38的上游展开，主要阐明的机制是IL-2通过STAT5对FBXO38进行的转录调控：
在Cancer Discov[1]和Trends Immunol[2]杂志上发表了对这篇文章的两篇评论：
就涉及到了其中的机制：
ref：
The E3 Ligase FBXO38 Controls PD-1 Expression and Antitumor Immunity.Cancer Discov. 2019 Feb;9(2):162.
FBXO38 Drives PD-1 to Destruction.Trends Immunol. 2019 Feb;40(2):81-83.
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