近几年，我国的科研实力日益增长，发表CNS主刊上的文章也越来越多。在最新一期CNS主刊中，笔者发现两天内国人学者竟然发表了14篇主刊论文，包括3篇cell，8篇nature和3篇science，下面笔者对其中一些论文进行详细解读，欢迎批评指正。
第一篇论文于10月30日发表在nature杂志上，文章题目是Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds，通讯作者为复旦大学生命科学学院鲁伯埙教授、丁澦教授和信息与工程学院费义艳教授。
研究背景：突变蛋白的积累是引发多种疾病至关重要的原因，比如神经退行性疾病亨廷顿病就是因为突变的亨廷顿蛋白（mHTT）大量积累引发的。如何降低这些突变蛋白的表达并为相关疾病的治疗提供新的策略是一个十分重要的科学问题。自噬是细胞中蛋白降解的一种常用方式，它主要是由LC3蛋白形成膜结构，将待降解蛋白包裹其中，从而特异性进行降解。因此，作者猜想是否能够筛选出一种连接小分子能够将LC3和突变蛋白绑定，从而特异性突变蛋白呢？
研究结果：为了回答这个科学问题，作者通过小分子微阵列方法筛选了3375种化合物，发现一种关键的小分子化合物（ATTEC，也可以称为“小分子胶水”）能够将LC3和突变的mHTT牢固的连接在一起，而不能将野生型的HTT连接，从而特异性将突变的mHTT进行降解。
既然这种连接小分子能够高效且特异性降解突变的mHTT蛋白，那其是否能够作为治疗亨廷顿病的药物呢？为了探究这种问题，作者进行动物实验，发现该小分子在体内也能够明显抑制突变亨廷顿蛋白表达，并且减轻亨廷顿病的发生。
总结这篇文章，作者发现了一种新的连接小分子ATTEC，其能够将突变的蛋白和LC3蛋白特异性结合，诱导突变蛋白降解，为多种疾病的治疗提供新的思路。
第二篇文章于10月30日发表在nature杂志上，文章题目是High-temperature superconductivity in monolayer Bi2Sr2CaCu2O8+δ，通讯作者为复旦大学物理学院张远波教授和中国科学技术大学物理学院陈仙辉教授。在这篇文章中，作者发现含有铜氧结构单元单层的二维超导体和相应的大块晶体具有相同的超导电性和正常态物理。由于是物理学方面内容，笔者能力有限，就不做过多解读。
第三篇论文于10月31日发表在cell杂志上，文章题目是Landscape and Dynamics of Single Immune Cells in Hepatocellular Carcinoma，通讯作者为北京大学生命科学学院张泽民教授、任仙文副教授、首都医科大学彭吉润教授和勃林格殷格翰公司的刘康博士。
研究背景：根据CA杂志最新发布的全球癌症统计报告，肝癌已经成为致死率排名第三的癌症类型。虽然索拉非尼和瑞格拉非尼对肝癌患者有一定疗效，但是总体生存率依旧很低。此外，尽管免疫治疗在其他癌症类型中具有较好的效果，但由于免疫细胞的构成不同，免疫治疗在肝癌中效果微乎其微。为了找到针对肝癌更好的治疗手段，揭示肝癌免疫微环境中肿瘤浸润的免疫细胞的动态变化和特征就显得尤为重要。研究结果：为了揭示微环境中肿瘤浸润的免疫细胞的动态变化和特征，作者收集了16个治疗无效肝癌患者的肝癌组织，癌旁组织、淋巴结、血液和腹水等五种组织的CD45+免疫细胞进行研究。通过结合当前应用较多的两种RNA测序方法10x Genomics和SMART-seq2，作者发现免疫微环境中，40类肿瘤浸润的免疫细胞亚群在不同组织中呈现出不同的特征，其中腹水中的细胞类型呈现明显的特异性。随后通过将腹水中的免疫细胞和其他组织中进行对比，作者发现腹水中髓系细胞主要来源于肿瘤组织中的巨噬细胞。
接下来作者对肿瘤中的巨噬细胞进行分析，通过与其他数据库中巨噬细胞转录组学结果进行比对分析，作者发现肝癌组织中巨噬细胞具有两种不同的状态特征，分别为肿瘤相关巨噬细胞样和髓系抑制性细胞样。随后作者对这两种类群细胞中基因表达进行分析，发现髓系抑制性细胞样大量表达S100A家族成员，包括FCN1和VCAN；而肿瘤相关巨噬细胞样则大量表达APOE, C1QA, C1QB和TREM2等蛋白，并且铁转运蛋白SLC40A1和一型跨膜糖蛋白GPNMB在肿瘤相关巨噬细胞样中特异性高表达。通过对肝细胞癌TCGA数据集进行分析，作者发现肿瘤相关巨噬细胞样与肿瘤预后呈现负相关，并且SLC40A1和GPNMB高表达的病人也呈现出更差的生存率。
最后，作者对肿瘤中的DC细胞进行分析。根据测序的结果，作者发现肿瘤中存在一类新的DC细胞——LAMP3+ DC。与传统的DC细胞不同，该类型DC细胞大量表达与成熟和细胞迁移有关的基因，比如CD80，CD83和CCR7等。接着在体外对LAMP3+ DC功能进行探究，作者发现该类型DC细胞为成熟型细胞，而且具有高度的迁移能力。LAMP3+ DC究竟如何起源的呢？为了探究这个问题，作者通过生物信息学方法结合线粒体突变进化树构建技术，发现LAMP3+ DC同时具备cDC1和cDC2的部分功能，并且具有向肝淋巴结迁移的潜在能力，这暗示该类型DC细胞可能同时起源于cDC1和cDC2。
总结这篇文章，作者从临床样本出发，使用两种不同的RNA测序方法，共同揭示了免疫微环境中肿瘤浸润的免疫细胞的动态变化和特征，并且还发现肿瘤相关巨噬细胞中特异性高表达的两个重要蛋白SLC40A1和GPNMB与肝癌患者预后呈现负相关，这为肝癌的治疗提供新的思路和靶点。
第四篇论文于10月31日发表在science杂志上，文章题目是Structure of the RSC complex bound to the nucleosome，通讯作者为清华大学生命科学学院陈柱成教授、北京大学生命科学学院高宁教授与美国犹他大学Bradley Carins教授。
研究背景：染色质是指间期细胞核内由DNA、组蛋白、非组蛋白及少量RNA 组成的线性复合结构，是遗传信息的物质载体。核小体作为染色质基本结构单位，其精确组成和位置对DNA复制和基因表达至关重要。已有的研究表明核小体的位置和组成受到染色质重塑复合物调控，RSC作为酵母细胞的关键染色质重塑复合物，对酵母细胞中基因的表达调控至关重要要。虽然目前RSC低分辨率的结构已经报道，但是该复合物的亚基组装和延伸核小体的机制目前还不清楚。研究结果：为了探究这个科学问题，作者利用冷冻电镜分别解析了RSC结合核小体的整体结构以及各个亚基（包括核心亚基Sth1、DNA结合叶片、组蛋白尾肽结合叶片和核小体结合叶片）结合小体的精细结构。通过这些结构信息，作者发现RSC结合核小体主要依赖于马达区，这证实了ATP依赖的染色质重塑模型，与之前普遍认为的“空腔-嵌入”模型截然不同。与此同时，该研究还阐明了RSC识别启动子的染色质特征，揭示了RSC复合物重塑染色质的机理。
总结这篇文章，作者阐明了马达区对于RSC复合物结合核小体以及重塑染色质具有至关重要的作用。与此同时，RSC复合物多个亚基在各物种中高度保守，解析了酵母中RSC复合物-核小体精细结构，有助于理解人体中染色质重塑的机制，为多种遗传变异性疾病提供新的治疗思路。由于文章太多，而且每一篇都令人顶礼膜拜，本期就到此结束，下期笔者再接着解读剩下的论文。
关注后获取《科研修炼手册》1、2、3、4、5、6、7、8、9、10