连发3篇Nature后，这个热点又同期发表3篇Nature等顶级论文，值得了解

新年快要到了，笔者首先预祝各位科研同行们新年快乐！

在2019年12月底，笔者给大家分享过一篇稿件《难怪能连发3篇Nature，这个研究热点持续了50年，还不快来了解下》。在文章中，笔者充分讲述了Kras这个重要的明星分子如今是多么火爆。这才过去半个月，关于Kras的研究又发表了1篇Nature和2篇cancer discovery论文，今天我们一起来看看。

第一篇文章是加利福尼亚大学圣地亚哥分校的James G. Christensen教授于2020年1月份发表在cancer discovery杂志上，期刊影响因子为26.37分，论文的题目是The KRASG12C Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility of KRAS-Mutant Cancers in Mouse Models and Patients。在该论文中，作者发现KRASG12C的抑制剂MRTX849对于人和小鼠中KRAS突变引发的肿瘤均具有非常好的治疗效果。

第二篇文章是麻省总医院癌症中心的Samuel J. Klempner教授和AaronN. Hata教授合作于2020年1月份发表在cancer discovery杂志上，期刊影响因子为26.37分，论文的题目是Canthe Help Match the Hype? KRASG12C-Specific Inhibitors and Beyond。在该论文中，作者系统阐述了KRASG12C的抑制剂MRTX849的发展历程和药理效果，并且展望了该抑制剂对肿瘤治疗的前景和局限性。

第三篇文章是纪念斯隆-凯特琳癌症中心Piro Lito教授和意大利帕多瓦大学Davide Risso教授合作于2020年1月8日发表在Nature杂志上，期刊影响因子为43.07分，论文的题目是Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS(G12C) inhibition。在该论文中，作者揭示了癌细胞对KRAS（G12C）构象特异性抑制剂的快速非均匀适应机制。我们今天来着重看一下这篇文章。

研究背景：K-Ras蛋白是一种将GTP分子转换成GDP的GTP酶：当K-Ras与GTP分子进行结合来进入激活状态；而当GTP转换成GDP时，K-Ras蛋白便会进入失活状态，停止传递信号。检测K-ras基因突变是深入了解癌基因的情况、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗效的重要指标。其中KRAS(G12C)基因突变是肺腺癌最常见的突变之一。针对这种基因突变设计的抑制剂已经被批准进行了临床实验，但是实验结果存在不同程度的耐药性。而耐药性的原因目前还不清楚。

研究结果：

为了确认癌细胞的耐药性作者使用KRAS(G12C)抑制剂处理肺癌模型，从单细胞RNA测序的轨迹推断结果来看，细胞经过处理后有三种发展途径，其中第二种由初始状态变为药物诱导状态再重新变回初始状态。并且检测KRAS信号相关的基因转录发现第二种途径细胞的KRAS信号通路最初收到抑制然后再次激活。这说明的确存在着耐药性的癌细胞群。

通过转录水平的分析可以发现抑制剂诱导了大部分细胞处于静止期，并且提高了两个静止的标志蛋白p21和p27表达水平。但是作者使用静止期生物传感器检测到抑制剂处理后存在着两个细胞群，其中80%静止细胞亚群表达高水平的p27而20%适应细胞亚群表达低水平的p27。p27低的细胞表达更多活化的KRAS，并且能够通过G1检查点。

为了探究其中的机制作者检测了与细胞增殖相关的基因表达结果发现药物处理后KRAS、HBEGF（肝素结合性表皮生长因子）和AURKA（丝氨酸/苏氨酸激酶）的表达都出现了先降低后升高的现象。通过EGF的敲低和诱导实验证明EGFR信号通路影响增强了抑制剂处理后细胞的耐药性。

AURKA主要在细胞从G2到M期中活化控制细胞分裂的蛋白，但也有研究报道它参与了有丝分裂信号的调节，对EGFR或PI3K抑制具有抵抗作用。作者使用sgRNA敲除AURKA发现抑制剂处理后KRAS后期的活化依赖于细胞中AURKA的调控。

那么当KRAS所有的活化部位都被抑制剂结合情况下后期又是如何活化的？检测基因的表达显示抑制剂处理后又有新的KRAS表达。在转录水平诱导KRAS表达降低了抑制剂的治疗效果，而表达被抑制后抑制剂的治疗效果明显提高。这说明新合成的KRAS(G12C)回到了抑制剂结合前的活化状态。

研究总结：

这项研究揭示了使用KRAS(G12C)抑制剂治疗肺癌病人只有部分治疗效果的原因，确定了癌细胞对抗抑制剂的机制，新的KRAS（G12C）合成及其在激活态和非激活态之间的分布调节了细胞的不同发展途径。通过这项研究为临床上肿瘤的治疗提供了相关依据，可以通过抑制这种机制获得完整和持久的治疗效果。

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