连发3篇Nature，这个蛋白你关注了吗？

在治疗神经退行性疾病时面临的一大挑战就是蛋白聚集体在疾病进展中的扩散，如：阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和慢性创伤性脑病等疾病的发展特点是蛋白质聚集体以一种与临床严重程度相关的模式依次扩散和沉积。已有研究发现微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和慢性创伤性脑病等多种疾病的发病机制中起着中心作用，它以类朊病毒的方式传播后在细胞中错误折叠和聚集。但是tau潜在的细胞机制目前仍不清楚。

2020年4月1日美国加州大学Kenneth S. Kosik研究团队在Nature上在线发表了题为LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread的研究性论文，该研究发现低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）控制tau的内吞和扩散，并且证明LRP1是tau在大脑中扩散的关键调节因子，这为治疗tau扩散和聚集相关疾病提供了潜在的靶点。

近期已有研究证明硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）在tau的摄取上具有重要作用，考虑到低密度脂蛋白受体（LDLRs）与HSPGs7的协同作用，作者开始探究LDLR家族对tau内化的影响。通过基因敲除实验检测到LDLR家族中只有LRP1基因沉默后阻断了tau单体和寡聚体的摄取。

接下来作者分析了两者的氨基酸序列：LRP1含有富含半胱氨酸的补体类型重复序列，通常通过盐桥与配体上的赖氨酸残基相互作用；而tau具有较高的赖氨酸含量，其中20个赖氨酸位于微管结合区内。那么LRP1是否通过盐桥与tau的赖氨酸序列结合呢？作者通过敲除回补实验发现mLRP4（LRP1亚结构域4）及mLRP2（LRP1亚结构域2）可以与tau的N末端相互作用从而介导tau的吸收。

先前的研究已经强调了tau在体内的传播可能是通过突触介导的，而LRP1主要在突触后密度的神经元中大量表达。那么神经元对tau的摄取是否也受到LRP1的调节？作者使用CRISPR技术敲除了人诱导多能干细胞衍生神经元（IPSN）中LRP1的表达，结果显示细胞在其他物质不受影响的情况下有效地减少了tau的内化量。这说明LRP1促进了神经元对tau的摄取。

根据以上的体外实验结果作者需要进一步在体内确定LRP1对tau在大脑中的传播的影响。研究tau在大脑的传播模型需要使用腺相关病毒（AAV），它能够准确的区分被转导表达人类tau（hTau）的神经元和通过传播接受hTau的神经元。实验结果观察到在注射PBS的小鼠中有大量tau扩散并且大脑的对侧海马区域也能观察到tau的扩散，而在LRP1基因敲除的小鼠中tau的扩散大大减少。因此，LRP1可以调控tau蛋白的内吞和扩散。

研究小结：

本研究发现LRP1是tau蛋白在神经元内吞的主要调节因子，在tau的脑内扩散中起到了重要作用。通过靶向神经元中LRP1可以显著的减少tau在体内的扩散，这为tau相关神经退行性疾病的治疗开辟了新的途径。

延伸阅读：

关于tau蛋白的相关研究在Nature杂志上也发表了多篇文章。

2020年2月12日Michel Goedert和Sjors H. W. Scheres课题组合作发表了题为Novel tau filament fold in corticobasal degeneration的文章，该文揭示了揭示皮质基底节变性（CBD）中新型tau蛋白丝折叠结构。这种tau构象特异性的研究可能会对tau相关疾病诊断和治疗带来新的机会。

2019年11月20日Michael Heneka教授发表了题为NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology的研究性文章，这一研究发现了炎症过程促进阿尔茨海默病等神经退行性脑疾病的产生，炎性小体是连接β-淀粉样蛋白和tau蛋白疾病发展的缺失环节。因此可以通过改变免疫反应来开发针对tau相关疾病的治疗药物。

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