大脑超声疗法：效果显著，机理未明
原文以Ultrasound for the brain为标题
发布在2017年11月7日的《自然》科技特写上
原文作者：Esther Landhuis
超声波能够被用来改变大脑活动并治疗疾病，但首先科学家们需要知道它的原理。
一位手部颤抖的患者来到医院，几乎无法写字，也无法拿起一杯水。医生给他戴上了特殊的头部装置，让他躺进磁共振成像（MRI）扫描仪，在房间的另一端按下一个按钮，患者便停止了颤抖，并能够平稳地在一张纸上签下清晰的名字。
超声波治疗让一位特发性震颤患者十年来第一次停止了手部的抖动。
图片：Canadian Press/REX/Shutterstock
这样的疗效并不只是美好的愿景，相关治疗视频记录已能够在网上找到。这一疗法的核心是一项新通过的技术，能利用MRI引导超声波聚焦于大脑的特定区域，而超声波之前最广泛的应用是产前检测。亚利桑那州立大学研究非侵入性脑部刺激的神经科学家W. Jamie Tyler表示：“超声波穿过颅骨，聚焦于丘脑中仅有米粒大小的一部分。”在这种情况下，超声波加热并杀死丘脑中的神经元，而正是这部分神经元引起了运动障碍疾病——特发性震颤，全球约有数百万名特发性震颤患者。去年，美国食品和药物管理局（FDA）批准将超声聚焦丘脑切除术用于治疗那些药物治疗不奏效的特发性震颤患者。
现在，一些科学家将目光投向了另一个前沿领域。以色列技术学院的生物医学工程师，刚在纽约大学朗格尼医学中心建立自己实验室的Shy Shoham表示，超声波或许能够通过轻微作用于大脑——激发或抑制小部分神经元而非直接杀死神经元——还可能治疗其他运动障碍，以及抑郁症、焦虑症以及一系列棘手的神经精神失调疾病，这一过程就像治愈手抖一样简单易行且无痛苦。
这一新兴技术被称为超声聚焦神经调节疗法，它利用的超声强度比用于治疗震颤的低至少一个数量级。Shoham表示该疗法从根本上说仅仅是“下调了神经系统”，而不破坏或杀死大脑细胞。
某种程度上，其他非侵入技术已经能够利用磁场或直流电来达到这个目的。经颅磁刺激（TMS）在美国、欧盟等地已得到批准，用于治疗对抗抑郁药物没有响应的抑郁症患者。经颅直流电刺激（tDCS）也已经在欧盟获得批准，用于治疗抑郁症和疼痛，并在实验基础上得到广泛应用。
但这些方法对神经元的效果是多变且难以测量的，并且在穿透能力和聚焦方面相对局限。电和磁信号强烈地影响大脑表面附近的细胞，但是深度若增加一两厘米就会衰减，产生梯度效应。相比之下，超声波可以高精度地瞄准。德国多特蒙德莱布尼茨工作环境和人为因素研究中心的大脑刺激先驱Michael Nitsche表示：“超声治疗的优势在于其选择性影响大脑深部的潜力，而这一点是电磁方法无法实现的。”
这一技术逐渐受到研究者和临床医生的关注。2007年至今PubMed数据库中已收录约280篇有关“超声神经调节疗法”的论文，这一数目比前十年增加了14倍。美国国防部高级研究计划局专门拨款用于开发神经成像和调节的超声设备。然而针对这一疗法仍有重要问题尚未解决，其临床应用还要等到数年之后。其中最主要的问题就是超声波究竟对大脑内的神经元产生了怎样的作用。正如加州斯坦福大学的神经放射学家Raag Airan所说：“的确有某些作用发生，但我们无法确定这些作用究竟是什么。”
与此同时，这一技术在测绘大脑神经回路以及解决其它临床和基础研究问题方面也很有应用价值。
早期工作
Airan对大脑超声刺激的研究始于2014年，他当时使用的是在马里兰约翰霍普金斯医院地下室发现的一些尘封已久的老设备。那时Airan正在放射科实习。通过阅读文献，他发现研究者在80多年前把青蛙的腿和心脏放入盐溶液中，当超声波通过溶液时会引起肌肉收缩。这是最初证实了超声波对神经细胞作用的实验之一。在1958年，研究者对猫进行的实验表明超声波能够影响动物对光的神经反应。
半个世纪后，Tyler和同事的研究为这些实验背后的机制提供了线索。利用培养的小鼠海马体切片，该团队发现超声波通过激活电压门控钠离子和钙离子通道引发神经冲动。在2010年，研究者证实超声能够远程刺激麻醉小鼠运动皮层的大脑细胞。几年后，巴黎法国国家健康与医学研究院（INSERM）的研究者们在清醒的猴子中发现超声对大脑控制眼部运动的区域有相同作用。
Tyler的团队最终在2014年将该技术应用人类，刺激躯体感觉皮质——处理触觉信息的大脑区域。2016年，韩国天主教大学Seung-Schik Yoo将此研究延伸到控制视力的初级视觉皮层。
在猴子和人类中进行的研究凸显了这项技术的两个关键优势。首先，如Nitsche所言，这些研究证实其他非侵入技术能够激活的大脑区域同样可以用超声波刺激，且更加准确。其次，早期实验多使用了麻醉动物，最新的实验则表明超声波能够改变完全清醒的灵长类动物的大脑活动及相应的复杂行为，甚至可能达到大脑更深层区域。Shoham认为这是一项重大发现。
Airan深受这些论文的启发，然而从一个临床医生的角度来看，他发现报道中的效果很小。对人类的研究结果显示“有效果”，而作为一名医生，Airan表示他想要的不仅仅是“有效果”，而是在每次应用时都能明确得到预期的效果。
当将TMS磁传感器放置在大脑运动区域时会导致受试者的手指弯曲抽搐。Airan推测，如果超声波以相当的力量影响神经细胞，受试者也会产生类似明显的行为反应。但是在躯体感觉实验中，即使最大化的效果也是微小的，结果仅仅是在被称为两点辨别的神经敏感性测试中有更好的表现（该测试用来反映分辨皮肤上两点刺激间最小距离的能力）。
尽管有更好的精准度和穿透力，但超声波在大脑中的作用往往弱于电磁刺激的作用，并且更难研究。由于超声波是一种压力波，它所造成微小振动在细胞和大脑切片电生理研究中甚至无法产生电极记录。而其它大脑刺激方法不一样，因为它们发射的是电磁波。此外，超声波对啮齿动物的作用极易受麻醉水平的影响。
利用约翰霍普金斯医院的废弃设备，Airan对大鼠进行了一系列实验，用超声波刺激大鼠的脑部并观察是否有预期的尾巴弹动现象。然而只有在三分之一的实验中能观察到弹动反应。因此为了获得更强、更可靠的效果，Airan借鉴了肿瘤学的经验：临床肿瘤学家将药物包裹在可以识别肿瘤细胞表面特定分子的纳米颗粒中，进而将药物释放到肿瘤细胞。类似地，Airan的团队首先将药物加载到纳米颗粒中，然后将其注入啮齿动物体内。之后研究人员将超声波应用于大脑，使纳米颗粒的外壳蒸发进而释放药物到周围组织中（参见“超声药物递释”）。
Airans解释道：“我们知道许多药物在大脑中的作用机制，如果超声波能够用于在特定的时间将药物释放到大脑特定部分，那么我就能够通过特定药物的影响得知超声波作用于大脑深处的准确位置。”
纳米颗粒大获成功
在去年初发表的一项研究中，Airan利用超声波在大鼠癫痫模型中准确激发了异丙酚的释放，这是一种减缓大脑和神经系统活动的麻醉剂。“我们能够完全遏制癫痫发作，”Airan表示，“如果能够阻断癫痫，那么肯定也可以阻断常规大脑活动。”
为了加快人体测试的进程，该研究小组于九月向马里兰美国国立卫生研究院纳米技术特征实验室提交了申请。如果该实验室批准申请，斯坦福团队纳米粒子的毒性研究将在此进行。Airan表示基于具体情况， I期临床实验可能会在一两年后开始。
Nitsche对目前的发现感到十分兴奋。他表示，如果纳米颗粒的方法能在人体内发挥作用，其精确度将“有助于在大脑的特定区域靶向性施用药物，这可能有助于治疗多种脑部疾病”，同时减少副作用。
然而这种技术的作用机制尚不明确。在类似用于缓解特发性震颤的高强度情况下，超声波的主要影响是发热：组织受热导致细胞死亡。而低强度超声波的影响更可能是机械性的，而且更难理清。Airan表示，细胞暴露于低频超声波下，可能就像是人站在大功率低音扩音器旁边一样，“可以感受到音波的震动”。在这种情况下，超声就像一个压力波——它给组织施压、产生使细胞膜变弱的振动。从而会影响神经细胞的放电，因为某些离子通道具有机械敏感性，会对膜的伸缩做出响应。另一种可能性是超声产生正压或负压，导致单个细胞压缩或扩张。Airan表示：“总之这是一个复杂的过程。”他在斯坦福大学的同事Kim Butts Pauly正尝试通过确定小鼠中对这些刺激做出响应的细胞类型，以及这些刺激如何转化为神经活动的变化来弄清这个问题。
设备购买与组装
要弄清超声波疗法背后的复杂作用机制既不简单，也不便宜。由以色列Insightec公司制造的、2016年获得FDA批准用于治疗疑难特发性震颤的临床级超声系统的成本在180万美元至280万美元之间。即使是用于小动物研究的临床前装置也可能需要几十万美金。
某些客户定制可能会降低成本——考虑到大多数聚焦超声系统都用于细胞消融，这样的改变通常是必要的。Airan表示：“这就是为什么在神经调节实验中我们不得不搭建自己系统。”
在去年研究超声波系统时，Airan意识到他的小鼠实验并不需要一些昂贵而花俏的设备，比如实时磁共振导航。他从法国的医疗设备公司Image Guided Therapy处购买了一个基本模型，并与该公司合作设计了一个更简易的系统，花费约6万美元。
其他研究人员也开始构建自己的系统。田纳西州范德比尔特大学医学院的生物医学工程师Charles Caskey和Will Grissom利用聚焦超声诱导小鼠的抗肿瘤免疫反应。基于Tyler等人在2011年论文中描述的原理，他们利用一个可在市场上轻易买到的传感器、放大器和波形发生器组装出一个用于小动物的超声波装置，并将其安装到MRI扫描仪内的传送台上。最后，他们编写了软件，将超声系统与在实验室计算机上处理的实时磁共振图像整合起来。
零件的总成本低于2.5万美元。Caskey表示：“在预算有限的情况下我们只能通过这样的方式进行这个项目。”他的团队2016年在《超声波治疗杂志》上发表了该系统的搭建程序，并在软件协作平台GitHub上提供了汇编指令和软件。中国深圳先进技术研究院的生物医学工程师邱维宝和郑海荣团队则利用基础电子部件取代预先组装的部件来构建系统，从而将成本又降低了一个数量级。
尽管Vanderbilt团队的超声系统最初是为其它目的而设计的，但是该团队已经将该设备与强大的（7-tesla）MRI磁体结合，在非人类灵长类动物的体感皮层中进行神经调节研究。Caskey解释道：“我们正在利用超声波刺激该区域，并对响应中发生的功能活动进行成像。”其他类似的实验使用超声波分析被认为导致精神分裂症、抑郁症和其它脑部疾病的神经回路。他表示，通过更好地了解这些回路并研究如何调控它们，研究者希望未来能够通过修复或重置相关的神经通路来帮助神经精神疾病患者。
超声也可以作为基础研究中的调查工具。Caskey表示，为了解决一些问题，神经科学家可能会通过化学或其它方式来调控大脑。他们或许可以使用超声波无创地、更准确地刺激或抑制神经回路——也许只在某个区域——探测其与大脑其他区域的连接。在临床领域，超声波或许某天能够减少深部脑刺激（一种经过FDA批准的，用于治疗特发性震颤和帕金森的外科疗法）植入电极过程中产生的损伤。
Tyler表示，尽管超声神经调节机制和改造的相关研究在加速，该领域的未来仍然依赖专门为这项工作而设计的商业系统的开发。自行开发的系统往往更难以操作和维护。“正如许多高精度显微镜全世界只有一个博士后会用，因为只有他懂如何操作开源代码和硬件。但是他离开实验室后，显微镜就被遗弃了。”
超声波拥护者乐观地认为通用的硬件即将问世，并且会引起神经医学的转变。Shoham表示：“从物理学的角度来看，超声波潜在的优势是巨大的，尤其是针对大脑深处区域，这毫无疑问，然而还有很多具体问题有待解决。”ⓝ
Nature|doi: 10.1038/d41586-017-05479-7
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