新生儿的早期肠道菌群，如何影响宝宝未来健康？
原文以How baby’s first microbes could be crucial to future health为标题
发布在2018年3月7日的Nature Outlook：The future of medicine特刊上
原文作者：Sarah DeWeerdt
改变肠道菌群可能有助于婴儿茁壮成长，甚至帮助他们避免哮喘和糖尿病等疾病。
出生后的几周内，婴儿体内就会出现大量微生物（细菌、病毒、真菌），其中大部分都栖息在肠道。这些微生物会从多方面影响婴儿健康。这些微生物群落是如何出现的仍存在争议：一些研究人员开始质疑子宫是无菌环境的这一传统观念。但毋庸置疑，出生后婴儿的肠道发生了巨大变化。
“这是一个惊人的生态变化。”圣路易斯华盛顿大学的儿科胃肠病专家Phillip Tarr说。自出生过程中在母体的阴道中接触到微生物起，婴儿的肠道菌群就开始形成。 哺乳时，婴儿一方面从母体的皮肤上接触到微生物，另一方面母乳中也带有部分母体的肠道菌群。
母乳成分可以帮助婴儿建立健康的肠道菌群。
图片来源：Peter Menzel/SPL
紧接着婴儿会从访客、宠物狗或者英国纽卡斯尔大学新生儿学家Nicholas Embleton所谓的“正常非清洁的居住环境”中接触到微生物。2-3岁的幼儿的肠道微生物和成人已经非常接近了。
菌群形成过程一旦出错，后果可能是致命的。肠道菌群形成异常可能导致肠道炎症发生，这是早产儿死亡的重要原因之一。肠道菌群的微小变化也可能影响婴儿的长期健康，例如改变对哮喘和糖尿病的易感性等。
研究人员正在寻找重新平衡早产儿微生物群的方法。还有人想知道是否有可能重塑健康婴儿肠道的微生物群落，以帮助预防成年期的慢性疾病。
肠道菌群异常对婴儿的早期危害
早产儿体内的微生物群特别容易受破坏。许多早产儿都是剖腹产分娩的，因此并未接触产道中的微生物。其次，这些婴儿还经常接受高级别抗生素治疗，并安置在无菌塑料保育箱中，因此与人体皮肤几乎没有接触。这些干预措施将婴儿与外界环境隔离开来，因此早产儿的肠道微生物群与足月出生的婴儿明显不同，这并不奇怪。早产儿有益肠道健康的微生物的比例较低，例如双歧杆菌(Bifidobacterium) 和乳酸杆菌 (Lactobacillus) 等，而致病菌比例较高，且肠道微生物的多样性明显较低。同时，早产儿的肠道菌群稳定性较差，几天之内就可以发生巨大变化。
肠道微生物异常被认为是早产儿易罹患坏死性小肠结肠炎的原因之一。坏死性小肠结肠炎是一种严重的肠道炎症，易发生在出生头几周，可对肠道造成永久性损伤。尽管足月婴儿也会患上坏死性小肠结肠炎，但超过四分之三的坏死性小肠结肠炎患者是早产儿。早产儿呼吸疾病的治疗在过去二十年中有了长足进步，因而坏死性小肠结肠炎已成为威胁这些婴儿生命的主要疾病之一。
导致坏死性小肠结肠炎的不是某一种特定的微生物，而是整个肠道微生物群的功能失调。“肠道不仅是一个消化器官，还是一个免疫器官。” 圣路易斯华盛顿大学的新生儿学家Barbara Warner说。因此，出生早期的肠道与微生物相互作用对儿童免疫系统的发育非常重要。
坏死性小肠结肠炎可能是肠道和微生物互作过程出现了差错——也许这代表“婴儿的免疫系统在努力搞清楚应该做什么”，Embleton说。 “可能，我们看到的这种疾病是一种放大的炎症，而它挑战的是非常不成熟的肠道免疫系统。”
Embleton补充道，坏死性小肠结肠炎的治疗“非常粗暴且基本”。一些患有该病的婴儿可以使用抗生素治疗，临时使用静脉营养以给肠道恢复的时间。较严重的病例则需要手术切除受损肠道。切除大部分肠道可能导致终生进食或吸收障碍。约四分之一切除了大部分肠道的婴儿最终会死亡。
但现在研究人员正考虑通过消化道微生物应对坏死性小肠结肠炎。部分人员希望找到可预测坏死性小肠结肠炎发生的因素以实现早期干预。比如，发生坏死性小肠结肠炎的婴儿肠道内变形菌门细菌会出现过度增殖。但健康婴儿肠道内也有这些细菌，因此应当引起重视的细菌数量阈值目前尚不明确。此外，肠道菌群组成的变化也未必是坏死性结肠炎的真正病因。
强化乳
母乳喂养可能是预防坏死性结肠炎的方法之一。自20世纪90年代以来，一些研究表明，和使用配方奶喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿不易患上坏死性小肠结肠炎。后来一些研究母乳与肠道微生物之间关系的研究发现，母乳中的成分能促进健康肠道微生物群的建立。
其中一种成分就是被称为母乳低聚糖的短链糖分子。 “它们是母乳中含量仅次于乳糖的第二大糖源，但它们并非为婴儿提供营养。”加州大学洛杉矶分校的新生儿学家Victoria Niklas说。这些低聚糖其实是为有益的微生物（如双歧杆菌）提供能量。此外，它们还能覆盖肠壁，并与病原菌结合，阻碍病原菌侵入。
母乳的另一成分——乳铁蛋白——具有多种抗菌功能。它抑制细菌的生长，甚至可以通过与被称为脂多糖的炎症分子结合而导致某些有害微生物死亡。
支持有意愿的早产儿母亲进行母乳喂养可能有助于促进婴儿建立健康的肠道微生物群，预防坏死性小肠结肠炎。另一个可以采用的方法是在早产儿的饮食中补充母乳低聚糖或乳铁蛋白。关于这些补充成分的部分试验已经完成，其他大量试验仍在进行中。生物技术公司也在开发含有母乳关键成分的补充制剂。（Niklas是加利福尼亚一家类似公司Prolacta Bioscience的首席医学官兼科学官。）
对抗坏死性小肠结肠炎的另一种方法是将有益菌或益生菌喂给早产儿。加拿大蒙特利尔大学的新生儿学家Keith Barrington表示，这么做的目的是“尝试在早产儿体内模拟健康、足月、母乳喂养的婴儿体内发生的生理过程”。
2011年，Barrington所在的圣贾斯汀大学医院中心新生儿重症监护病房开始常规性地给早于32周出生的早产儿补充益生菌，具体包括四种双歧杆菌和一种乳酸杆菌，此后坏死性小肠结肠炎的发病率下降了约50%。随后加拿大有一半以上的新生儿重症监护病房开始效仿为早产儿补充益生菌，效果与圣贾斯汀大学医院中心相似。
但是，这不是一个完美的解决方案。Barrington的研究小组在早产儿的粪便中检测到益生菌菌株，这表明这些微生物能够在婴儿肠道中生长。但是，和健康足月儿相比，早产儿肠道内有益菌仍然偏少，而致病菌仍然偏多。Barrington表示，将补充益生菌与补充母乳低聚糖或乳铁蛋白等分子这两种方法结合起来可能有助于进一步改善目前的情况。他计划比较益生菌与乳铁蛋白结合使用和单独使用益生菌治疗对肠道微生物的影响。
新生儿学界对益生菌预防坏死性小肠结肠炎的作用仍存在分歧。Embleton说：“我们当中有一半人认为这可能是个好主意，而另一半人则认为这一点目前尚未得到证实。 即使我们要使用益生菌，现在我们也还不知道应该使用哪种益生菌以及用量是多少。”
肠道微生物的作用
争论进行的同时，研究人员也在研究正确的肠道微生物对于健康婴儿茁壮成长是否起到关键作用。例如，剖腹产的婴儿与经阴道分娩的婴儿肠道微生物群不同，母乳喂养的婴儿和配方喂养的婴儿肠道微生物也存在明显差异。流行病学研究表明，剖腹产和配方喂养与肥胖、哮喘以及其它疾病风险上升相关，许多研究人员认为其中的关键环节可能就是肠道菌群。 因此，婴幼儿肠道微生物群是否就是预防以后这些疾病发生的关键呢？
然而实际这些不同环节之间的关系并非那么简单。 “这些都是复杂的问题，老实说，我觉得微生物群可能只是其中一部分，”Warner说。但微生物群是一个吸引人的干预目标，因为相比其它风险因素，肠道微生物更容易控制。
例如，有的医生主张可以用母亲阴道微生物标本擦拭剖腹产出生的婴儿。但是如果这些微生物群有助于促进肥胖症等疾病，这种干预措施可能就会造成负面效果。 如果母亲体内有致病细菌，这种措施对婴儿来说甚至可能是危险的。
目前鲜少有研究证明益生菌能持续改变婴儿肠道微生物群。“持久地改变肠道微生物且保证变化对人体有益是非常困难的。” Tarr说。停止使用益生菌后，肠道菌群通常会在几天内恢复到之前的状态。
但是科研人员在这方面取得了一定进展。在2017年的一项研究（S. A. Frese et al. mSphere 2, e00501-17; 2017）中，来自加州大戴维斯分校和生物科技公司Evolve BioSystems的研究人员发现，在终止给母乳喂养婴儿补充益生菌（婴儿长双歧杆菌EVC001菌株）30天后，婴儿的体内仍存在这种益生菌。负责该研究的新生儿学家Mark Underwood说，这一菌株是Evolve BioSystems公司开发的一种益生菌补充剂，可有效利用母乳低聚糖。（Underwood与对Evolve BioSystems公司并不存在经济利益关系。）
“我们认为，也许我们可以对肠道微生物群进行调整——不是通过长期依赖益生菌补充——而是短时间使用益生菌后为这些有益细菌提供充足的能量来源。”Underwood 说。
和未补充益生菌的母乳喂养儿相比，补充了婴儿双岐杆菌的婴儿肠道内致病菌更少，而有益菌更多。这意味着使用健康的母乳喂养婴儿的肠道菌群作为早产儿研究的参照仍有很大发展前景。
但这一方向的发展究竟能走多远仍是未知数。婴儿双歧杆菌研究仅仅是第一步，研究人员并不确定理想的新生儿肠道微生物群是怎样的。然而，随着人们越来越认识到微生物群的重要性，新生儿医生的治疗方法已经发生了改变。在所有医学专业中，Niklas说：“新生儿科从未站在食物链的顶端， 但现在的情况非常清楚地表明，我们的治疗和干预措施将深刻影响新生儿未来的健康。”ⓝ
Nature|doi: 10.1038/d41586-018-02480-6
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