饱受争议的"基因驱动"技术完成首次哺乳动物实验

原文以Controversial CRISPR ‘gene drives’ tested in mammals for the first time为标题

发布在2018年7月6日的《自然》新闻上

原文作者：Ewen Callaway

小鼠实验显示，要将基因驱动用来控制野外害虫，还有很长的路要走。

基因驱动技术具有改变整个物种基因组的能力，最近，这项饱受争议的技术终于完成了在哺乳动物身上的首次实验，相关论文于7月4日发布在预印本服务器bioRxiv上。论文介绍了如何运用CRISPR基因编辑技术在实验小鼠身上实现“基因驱动”——基因驱动可以将有问题的动物种群彻底消灭。

小鼠是第一种被用来测试基因驱动技术的哺乳动物。

来源：Stuart Wilson/Science Photo Library

基因驱动能确保特定的突变会遗传给动物的几乎全部子代。为了寻找潜在的疟疾控制手段，研究人员此前在实验室将基因驱动技术应用在了蚊子身上。他们认为基因驱动也许可用于消灭入侵的大鼠、小鼠和啮齿类害虫。不过科学家表示，最新的研究成果意味着这种期望在短期内无法实现。基因驱动在实验小鼠中的效果参差不齐，无数的技术障碍仍待解决，因此研究人员暂不打算在野外“释放”这一技术。

澳大利亚阿德莱德大学的发育遗传学家Paul Thomas未参与此项研究，但他表示，“有迹象表明基因驱动是能做成的，但这需要经过审慎的思考。”他还表示，“在基因驱动能有效控制啮齿类动物种群之前还有很多功课要做。”Thomas的实验室也在从事类似研究，他们参与的国际研究联盟正在利用基因驱动对抗啮齿类动物入侵。

基因驱动通过对自然遗传进行干预，使更大比例的生物体后代遗传某种特定的“自私”基因，以达到某个突变或外源基因在种群中快速扩散的目的。基因驱动在小鼠等动物身上会自然发生，作用方式是让生物体死亡或不育。

随着革命性的CRISPR-Cas9基因编辑工具的问世，开发合成基因驱动以消灭问题物种的方法也应运而生。例如，让传播疟疾的野生蚊子的后代失去繁殖能力。基因驱动一直颇受争议，差一点在全球范围内被禁止，这是因为一旦把携带基因驱动的生物释放至野外，人们便很难对这些生物进行控制。

加州大学圣迭戈分校的发育遗传学家Kim Cooper的团队并不打算开发出让实验小鼠（小家鼠）不育的基因驱动，而是选择为这项技术搭建测试平台，他们相信这样会有助于基础研究：他们偏向的是让小鼠长出全白皮毛的突变，而不是让小鼠丧失繁殖能力的突变。 

基于CRISPR的基因驱动技术运用基因编辑工具把一条染色体上的某个突变复制到另一条染色体上，这通常在动物早期发育阶段完成。Cooper团队曾在小鼠胚胎中进行过这种尝试，但突变有时无法正确复制，而且只能在雌性胚胎上复制。

据Cooper团队估计，这种做法可以使一种突变平均遗传给雌性小鼠73%的后代，而根据正常遗传规律，大多数基因一般只能遗传给50%的后代。由于研究成果尚未在同行评议期刊中发表，Cooper拒绝对她团队的工作进行评论。

Tony Nolan是伦敦帝国理工学院的一名分子生物学家，他参与的团队正在开发针对传播疟疾的蚊子的基因驱动。让Nolan无比兴奋的是，他看到了基因驱动至少能在啮齿类动物中发挥作用。他说，即使这项技术无法根除某些生物，但能用来培育转基因动物模型，模拟由不同突变导致的疾病，在这方面它能超越所有现有技术。

其他研究人员肯定了这项研究的重要性，但是也指出它揭示了基因驱动技术在啮齿类动物中的应用还有多远的路要走。从事CRISPR研究的澳大利亚国立大学遗传学家Gaétan Burgio 表示，“你能想象‘基因驱动生物’被释放至野外吗？这根本不可能。” 基因驱动效率偏低，意味着它需要经过许多代才能完成在某个啮齿类动物的整个种群中的扩散，这也让物种有更多的时间演化出抗性。

Thomas形容这项研究结果是在啮齿类动物中开发基因驱动的 一次“现实核查”。他说：“这能让我们明白未来还要付出多少努力。”将来的工作应专注于提高该技术的效率，以及搞清楚为何基因驱动在雄性小鼠中不起作用。

Thomas是“入侵性啮齿类动物遗传生物防治”（GBIRd）联盟的成员，GBIRd研究如何对大鼠和小鼠实施基因驱动。

CRISPR基因驱动技术并不是GBIRd应对入侵性啮齿类动物的唯一策略。GBIRd成员David Threadgill是美国德克萨斯农工大学的遗传学家，他的团队正在研究一种小鼠与生俱来的基因驱动，叫做t-单倍型（t-haplotype）。研究团队计划对这个自私基因进行修饰，让小鼠无法繁殖雌性后代：携带两个拷贝的雌性小鼠只能生下雄性后代，可能最终导致种群灭亡。

加州圣克鲁斯岛屿保育局是GBIRd的合作机构，保育局局长Heath Packard表示，如果要证明基因驱动技术控制啮齿类动物的有效性，最佳测试基地就是岛屿。

把用来清除小岛上啮齿类动物的杀虫剂用在大岛上是很危险的，Packard认为这是因为大岛上的生态系统更复杂，岛上居民也更多。在岛上进行基因驱动实验有助于实施控制，是一项值得投资的技术。Packard还表示，“我们希望基因驱动能帮助恢复岛屿生态群落，但我们不确定到底有没有用。”ⓝ

Nature|doi:10.1038/d41586-018-05665-1

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