锂：一种精神疾病药物的诞生
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原文作者：Douwe Draaisma
双相情感障碍的疗法是意外发现的，Douwe Draaisma对这背后的故事大加赞赏。
约翰·凯德（John Cade），摄于1974年。凯德是使用锂来治疗双相情感障碍的第一人。| 图源：News Ltd/Newspix
大概在70年前，澳大利亚的精神病学家约翰·凯德（John Cade）发现了一种治疗双相情感障碍的药物，它能帮助许多患者快速恢复情绪稳定。锂现在是治疗这种精神障碍的标准疗法，也是精神病学史上一直保持有效的药物之一。但是它的发现却障碍重重。美国精神病学家沃尔特·布朗（Walter Brown）把凯德本人的复杂故事和他的大发现写到了《锂》这本书中，引人入胜。
相关图书
《锂：一位医生、一种药物和一个突破》
（Lithium: A Doctor, a Drug, and a Breakthrough）
作者：沃尔特·A.布朗
出版社：Liveright (2019)
直到1980年，双相情感障碍一直被称为“躁狂抑郁症”。全球大约每100个人里就有1个人罹患此病。在不接受治疗的情况下，患者会经历情绪忽高忽低的无休止的波动。未经治疗的患者的自杀率是普通人群的10-20倍。所幸的是，利用银白色的轻金属锂制造的碳酸锂可以将自杀率降低10倍。
布朗对凯德跌宕起伏的一生的描述，和格雷格·德摩尔（Greg de Moore）及安·韦斯特莫尔（Ann Westmore ）撰写的传记《寻找理智》（Finding Sanity，2016）一书类似，但后者的描述比较美化。布朗这本书的独到之处在于，它记载了凯德在缺乏，甚至可以说没有先进的技术和现代设备的情况下做出这一发现的经过。他在被迫用最朴素的手段进行科研的情况下，得到了令人雀跃的发现。
二战期间，凯德被软禁在日军位于新加坡樟宜的臭名昭著的战俘营里，历时超过3年。他被要求管理精神病部门，在那里他开始注意到某些食品短缺和战俘疾病之间的决定性关联。比如，缺乏维生素B会导致脚气病和糙皮病。
二战结束后，他开始从事研究。在墨尔本附近的邦多拉遣返精神病院（Bundoora Repatriation Mental Hospital），他一开始在一个废弃的食品室里收集抑郁症、躁狂症和精神分裂症患者的尿液样本，想要发现他们尿液中的某些分泌物是否和他们的疾病有关。由于缺少精密的化学分析仪器，同时也缺乏理论的指导，凯德把尿液注入了豚鼠的腹腔内，并一直加大剂量，直到豚鼠死亡。他发现躁狂症患者的尿液对豚鼠的毒性最大。
在精神病院的进一步试验中，凯德发现碳酸锂降低了病人尿液的毒性。从19世纪开始，碳酸锂便被用来治疗痛风等疾病。凯德还注意到，大剂量的碳酸锂能使豚鼠镇静。平时很警惕的豚鼠即使被他翻到肚皮朝天，也会平静地望着他。
他想知道，锂对他的病人是不是也能起到同样的效果。在自己亲自试验了安全剂量之后，他开始给10个患有躁狂症的患者试用。1949年9月，他在《澳大利亚医学杂志》（J. F. J. Cade Med. J. Aus. 2, 349–351; 1949）上报告了锂对所有10个病人起到的快速而剧烈的疗效。其中的大多数病人在医院里来来去去，现在其中5人的病情已经稳定，回到了自己家。
凯德的论文当时没有太引起人注意。没过多久，他开始对元素周期表上的一行行元素进行试验，包括铷盐、铈盐和锶盐。不过它们都没有什么疗效。1950年，他也放弃了锂的实验，因为锂的有效剂量接近中毒量，而且同年一个有30年双相情感障碍病史的病人“W.B.”因为锂中毒死亡。
布朗还在书中加入了莫根斯·斯库（Mogens Schou）的故事。这位丹麦精神病学家是凯德一般的英雄人物，他曾长期不畏艰难地致力于推广锂，使其作为双相情感障碍的药物而被接纳。他很了解这种病，因为他的兄弟得过。从20世纪50年代开始，斯库和同事波尔·巴斯特鲁普（Poul Baastrup）一起做了一系列更为严谨的锂实验，最后展开了一次带安慰剂对照组的双盲实验。实验结果发表在1970年的《柳叶刀》（The Lancet）上，它确凿无疑地表明锂在治疗大多数双相情感障碍患者方面的疗效，其中一个受益的患者就是斯库的兄弟（P. C. Baastrup et al. Lancet 296, 326–330; 1970）。
现在，数百万罹患此病的患者的病情靠锂得到了控制。不过，锂的给药剂量非常严格，而且它也有令人不快的副作用，比如恶心和颤抖。但锂的作用机理依旧是个谜。大多数研究针对的是其对神经递质的化学影响，但是尚没有确凿的证据。双相情感障碍的病因也不明确。现在能确认的是，双相情感障碍和遗传有关：如果同卵双胞胎（遗传完全相同）中的一人患有此病，那么另一人患上此病的几率为60%。在异卵双胞胎中，这个数字是10%。
看完《锂》这本书后，读者会深感矛盾。锂这个药物掀起了50年代的“精神药物学革命”，此后抗精神病药和抗抑郁药陆续出现，因此从许多方面来说，它是一种成功的药物。但是它却是在一个破败的食品室里被研发出来的，尿液样本被存放在凯德家的冰箱里。另外，现在回过头看，锂的发现似乎也可以说和凯德的一种错误解读有关。
“镇静”的豚鼠表现出来的可能是锂中毒的初始症状：现在昏睡仍是过量的征兆。而用布朗的话来说，从豚鼠到人体试验是一个“概念的飞跃”，几乎没有经过理论的推敲。现代研究者不太可能获准做凯德曾经做过的那些实验。
如果不是靠斯库，还有美国医学研究者约翰·塔尔伯特（John Talbott）等人的发掘，凯德1949年论文可能早就石沉大海了。因此，把凯德看做先锋无可厚非，但是如果没有斯库和其他人的接棒，故事就没有后文了。由于他们所有人的贡献，锂这种无处不在、易于制造，而且从没有被医药公司申请过专利的元素才能够一直保持低价，同时成为治疗一种恼人疾病的无价之宝。
原文以Lithium: the gripping history of a psychiatric success story为标题
发表在《自然》2019年8月26日书籍与艺术上
© natureNature|doi:10.1038/d41586-019-02480-0
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