不能承受的生命之“轻”：极早早产儿的长期生存挑战
原文作者：Amber Dance
越来越多不到28周胎龄出生的早产儿幸存了下来，并开始步入成年，科学家正在调查他们的健康状况。
科学家正在观察曾是极早早产儿的成年人的身体健康状况，比如这群参加某摄影项目的年轻人。来源：Red Méthot
他们对Marcelle Girard说，她腹中的胎儿已经不在了。
时间回到1992年。Girard是加拿大加蒂诺的一名牙医，她当时怀孕26周，正在多米尼加共和国度蜜月。
当她开始流血时，当地诊所的医生认为胎儿已经死亡。但Girard和她的丈夫突然感受到一阵胎动。医院这才决定检查一下胎儿心跳，并发现胎儿仍然活着。
这对夫妇通过飞机被紧急送往加拿大蒙特利尔的圣贾斯汀大学医院中心。五小时后，Camille Girard-Bock出生了，体重只有920克（2磅）。
这么早就出生的婴儿非常虚弱，发育也不完全。尤其娇弱的肺部缺少肺表面活性物质（surfactant），这种滑润的物质可以让气道不会因呼气而塌陷。但Girard和她的家人很幸运，因为这家医院不久前刚开始提供早产儿表面活性物质，这在当时还是一种新疗法。
经过三个月的重症监护，Girard终于可以带宝贝女儿回家了。
如今，Camille Girard-Bock已经27岁了，是蒙特利尔大学的一名生物医学博士生。她和圣贾斯汀大学的研究人员合作，专门研究极早早产儿的长期成长——极早早产儿的定义不尽相同，一般指胎龄在25-28周内的新生儿。
Girard-Bock说，大部分家庭都相信，早产儿一旦到了上学的年级，与早产相关的大问题就没有了，因为任何神经发育问题该出现的都已经出现了。但事实并非如此。她的博士导师发现，这一群体中的青壮年携带有心血管疾病的风险因子，这可能是因为更多的慢性健康问题会随时间推移慢慢出现。
出生时胎龄只有26周的Camille Girard-Bock如今已成为一名研究早产影响的博士生。来源：Red Méthot
Girard-Bock没有让这种风险左右她的生活。她说：“作为一名早产儿，能幸存下来本身就是小概率事件。我感觉自己也能打败那些疾病风险。”
如今，包括她在内的这些奇迹儿的数量超过历史上任何时期：这是一批从极早早产儿成长起来的年轻人。他们让研究人员第一次有机会理解出生过早所带来的长期影响。一些队列研究从他们出生便开始跟踪，如今正在产出大量结果和预测长期健康的数据。其他研究也在试验能将早产的健康影响降至最低的方法。
这些数据可以帮助难以抉择的父母决定是否要把孩子留下。虽然有许多极早早产儿都能健康长大，但残疾仍是不容忽视的一个问题，尤其是认知障碍和脑性瘫痪。
研究人员正在寻找新的干预手段，增加极早早产儿的存活率，降低他们的残疾率。多个能改善肺部、脑部和眼部功能的化合物正在进行临床试验，研究人员也在探索一些援助家长的项目。
研究人员还在寻找方法帮助曾是极早早产儿的成年人应对他们可能面临的一些长期健康问题：比如通过锻炼，将心血管疾病风险降至最低。
“我们现在处于看着他们一步步成长的阶段。”澳大利亚墨尔本皇家妇女医院新生儿学家Jeanie Cheong说。Cheong是维多利亚州婴幼儿协作研究（VICS）项目的负责人，这个项目跟踪研究这些幸存者已经四十年了。“对我们来说，这是非常激动人心的时刻，我们真的可以给他们的健康带来不一样的影响。”
新生儿医学在20世纪末迎来了巨大转变。Lex Doyle是一名儿科医生，也是VICS的前负责人。据他回忆，在他1975年开始照护早产儿时，如果这些早产儿的出生体重不足1000克——28周胎龄的对应出生体重，那么他们存活下来的希望非常渺茫。Doyle说，澳大利亚在20世纪70年代引进呼吸机后，确实让情况稍有改善，但也造成了肺部损伤。Doyle现在是皇家妇女医院的副研究主任。在之后的几十年里，医生开始在临盆前给早产孕妇上糖皮质激素，帮助胎儿的肺部在出生前发育成熟。但存活率的最大改变发生在90年代初，也就是表面活性物质治疗出现之后。
“我还记得它刚出现的时候，”圣贾斯汀的新生儿学家、Girard-Bock的导师之一Anne Monique Nuyt说，“那就是一个奇迹。”早产儿死亡风险降到了之前的60-73%[1,2]。
Marcelle Girard望着她的女儿Camille，Camille出生时只有920克（2磅）。来源：Camille Girard-Bock
如今，许多医院经常会治疗和挽救22-24周胎龄的早产儿。存活率有高有低，往往取决于地理位置以及医院能够提供的干预手段。比如在英国，对于活产且受到照护的早产儿来说，22周出生的存活率为35%，23周出生的存活率38%，24周出生的存活率60%[3]。
对于能存活下来的婴儿来说，出生得越早，出现并发症或长期残疾的风险也越高（见“提早报到的影响”）。有一连串的潜在问题，包括哮喘、焦虑、自闭症谱系障碍、脑性瘫痪、癫痫和认知障碍，约有三分之一的极早早产儿会有其中一个问题，Mike O’Shea说。O’Shea是北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的新生儿学家，他参与的一项研究跟踪了2002至2004年出生的儿童。他说，在他的这个队列中，另外的三分之一患有多种残疾，剩下的都很健康。
“早产应被看作是一种慢性疾病，需要长期随访。”家庭医生、纽约西奈山伊坎医学院流行病学家Casey Crump说。Crump指出，这些早产儿长大或成年后通常不会受到特别的医学关注。“医生还不习惯经常给这些早产儿看病，但这在以后会越来越多。”
早产儿的未来
医生有哪些预期？在《美国医学会杂志》（JAMA）去年发表的一篇报告中[4]，Crump和他的同事搜集了瑞典的出生登记数据。他们选取了1973年至1997年间出生的250多万人，查看了他们截至2015年末的全部健康问题记录。
来源：参考文献[4]
在5391名极早早产儿中，78%进入青春期或成年后至少有一种疾病，如精神障碍——足月出生胎儿中的比例为37%。研究人员分析了早期死亡率的预测因子，比如心脏病，68%的极早早产儿至少有一种预测因子，足月胎儿的比例为18%。不过，这些数据中包括了在表面活性物质和糖皮质激素广泛使用之前出生的人口，因此，尚不清楚这些数据是否能反应现今新生儿的状况。研究人员在英国一项极早早产儿的队列研究中也发现了类似趋势。在今年早些时候发表的研究[5]中，伦敦大学学院新生儿学家Neil Marlow率领的EPICure研究团队发现，在已经19岁的极早早产儿中，60%至少在一个神经心理学领域存在障碍，常见于认知功能。
这种残疾不仅会影响生活质量，还会影响孩子的教育。美国西北大学范伯格（Feinberg）医学院和芝加哥劳瑞（Lurie）儿童医院的儿科医生Craig Garfield把目光投向了在美国正式上学第一年的一个基本问题：“你的孩子准备好上幼儿园了吗？”
为了回答这个问题，Garfield和他的同事分析了1992年至2002年佛罗里达州出生儿童的标准化考试成绩和老师评语。在23周或24周出生的儿童中，65%被认为适合在标准年龄上幼儿园——根据早产时间的矫正年龄为5-6岁。相比之下，有85.3%的足月儿童被认为适合上幼儿园[6]。
虽然人生的一开始并不平顺，但当他们进入青春期后，许多当初的早产儿都有光明的前景。在2006年的一篇论文[7]中，专门研究出生体重1000克或以下个体的研究人员，将这些人对自己生活质量的看法与那些出生体重正常的同龄人进行了比较——让他们没有想到的是，两边的分数基本相当。与此相反，2018年的一项研究[8]发现，胎龄不足28周出生的儿童报告的生活质量显著偏低。这些并无重大残疾的儿童比参考人群给出的分数低了6分（总分100分）。
在Marlow更进一步地认识了他的研究对象和他们的家人后，他对严重神经系统问题的担忧也少了许多。即使这些问题确实存在，也不会给大部分儿童和年轻人的生活造成大的限制。他说：“他们想知道自己可以长寿，可以一生幸福。”大部分人都走在这条道路上。“真相是，如果能在22周活下来，大部分幸存者并不会有什么影响到生活的严重残疾。”
一名护士利用脑电图（EEG）检查25周胎龄出生的婴儿的大脑发育。来源：BSIP/Universal Images Group via Getty
呼吸艰难
不过，科学家们才刚刚开始跟踪这些极早早产儿从成年步入中年再到老年的状况，期间健康问题可能在暗中潜伏。“我希望科学家可以像努力改善我们的短期健康一样，想办法改善我们的长期健康。”沙特阿拉伯吉达的16岁高中生Tala Alsadik说。
Alsadik的母亲在怀她25周时突然羊水破了，医生一直到他们家人看过了葬礼文件后才同意进行剖腹产。刚出生时，Alsadik因为肾衰竭、败血症、呼吸窘迫，在新生儿重症监护室（NICU）住了三个月。
这些并发症并没有随她出院而结束。她每次开口说话，你都能看到早产的影响：因为呼吸机当初损坏了她的声带，她的音调很高而且气息声重。在她15岁时，她的肚脐意外地开始分泌黄色液体，不得不进行手术，最后才发现这是她曾经通过肚脐导管接受营养液时残留下的物质。
她的医生肯定不知道问题出在这里。事实上，医生不太会问青少年或成年病人是否是早产儿——但问一问可以发现很多问题。
Charlotte Bolton是英国诺丁汉大学的一名呼吸科医生，专看慢性阻塞性肺病（COPD）患者。她执业过程中遇到的大部分病人是40岁或以上的吸烟者或已戒烟者。但是在2008年前后，她开始注意到转诊给她的一类病人是20多岁的不吸烟者，这些人出现了呼吸急促和类似COPD的症状。
通过问询，Bolton发现许多人都是32周前就出生的早产儿。为了进一步了解情况，她找到了Marlow，Marlow正好也在关注EPICure项目的研究对象随年龄增长的肺功能问题。肺功能变化是心血管疾病的一个关键预测因子，而心血管疾病是全球范围内的一个主要死因。临床医生知道极早早产儿出生后的肺部通常不能完全发育。呼吸机、高氧水平、炎症和感染都能让未成熟的肺部进一步受损，造成肺功能低下和长期呼吸问题——Bolton、Marlow及其同事在对11岁儿童开展的研究中表明了这一点[9]。
早产儿治疗在近几十年有所提高，但是在不同国家，不同年龄的存活率仍有差异。来源：Mohammed Hamoud/Getty
VICS的研究证实了关于心血管方面的担忧：研究人员发现8岁儿童的呼吸气流较弱——随年龄增长而恶化[10]，而青壮年则存在高血压[11]。“我们确实还没找出原因，”Cheong说，“这打开了一个全新的研究领域。”
在圣贾斯汀，研究人员还注意到，28周或以下胎龄出生的青壮年患高血压的风险是正常水平的近三倍[12]。研究人员认为可以用药来控制。但他们的患者咨询委员会成员却有其他想法——他们想先试试生活方式干预。
刚开始进行一项为期14周的锻炼计划时，研究人员并没有抱太大的希望。他们认为心血管风险因子是改变不了的。初步结果显示他们错了；这些青壮年的情况随锻炼而有所好转。
Girard-Bock说，这些数据激励她健康饮食、保持锻炼。“既然给了我活下来的机会，”她说，“我要珍惜。”
从头做起
对于早产儿来说，最初几周和几个月依然是最危险的。几十项临床试验正在研究早产和相关并发症，有一些在试验不同的营养配方或增加家长支持，另一些关注会在日后造成残疾的特定问题：肺部发育不完全、脑出血、眼部发育异常。
比如在2016年报告的一项II期临床试验中[13]，为了保护婴儿肺部，研究人员给早产儿上了一种名为IGF-1的生长因子——胎儿一般在前两个孕期从母体那里获得。结果显示，早产儿常见的慢性肺部疾病发生率下降了一半；在一定程度上，这些婴儿在生命头几个月里也不太会出现严重的脑出血。
另一个问题是视力损害。当早产儿开始呼吸氧气后，未成熟的视网膜会中止发育。随后，视网膜重新开始发育，但早产儿可能会产生过量的生长因子VEGF，导致眼内血管过度增殖，这种疾病被称为视网膜病变。在2018年公布的一项III期临床试验中，研究人员使用名为雷珠单抗（ranibizumab）的VEGF阻断药物，成功地治好了其中80%的早产儿视网膜病变[14]；2019年，该药被欧盟批准用于早产儿。
一些常见药物也能发挥作用：比如扑热息痛（对乙酰氨基酚）可以降低前列腺素这种生物分子的水平，这似乎能促进胎儿肺部一关键静脉的闭合，防止液体进入肺部[15]。
但新生儿学家表示，早产儿出院后，通过社会干预帮助早产儿家庭，是最有希望的治疗方案之一。对家长来说，在依赖整个专家团队几个月后，突然要全部自己应付，是一件非常伤神的事，而家长缺乏自信被认为与家长抑郁以及子女在成长中出现行为发育和社交发育困难有关。
在美国罗得岛州妇幼医院，Betty Vohr是新生儿随访项目（Neonatal Follow-Up Program）的负责人。在那里，每个家庭有一个单独的房间，而不是像许多新生儿重症监护室一样，都在一个大房间里。当他们可以出院时，名为“家庭过渡升级”（Transition Home Plus）的项目将帮助他们做好准备并提供相关帮助，比如定期电话随访、刚出院的上门指导、24小时求助热线。对于有产后抑郁的母亲，医院还会让心理医生和专科护士提供照顾。
Vohr说结果非常显著。享有家庭单独房间的母亲的母乳产量更高：产后四周的母乳比公共空间的家庭多30%。当孩子两岁时，单独家庭房间的孩子在认知和语言测试中的分数都更高[16]。在家庭过渡升级项目出现后，离开新生儿重症监护的婴儿日后的医疗花费较低，看病次数减少——这些都是早产儿面临的主要问题[17]。Vohr说，其他新生儿重症监护室也在开发类似的项目。
有了这些新的干预方式，以及研究不断产生的长期数据，医生比任何时候都能更好地预测极早早产儿的发育情况。虽然并发症依然存在，但许多极早早产儿都能平安地成长起来。
比如Alsadik就打算做出一番成就，虽然她在生命之初步履艰难，但是她成绩优秀，将来准备做一名新生儿学家，“我也想帮助改善其他早产儿的长期健康。”
参考文献：
1. Soll, R. & Özek, E. Cochrane Database Syst. Rev. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000511 (1997).
2. Soll, R. Cochrane Database Syst. Rev. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001149 (1998).
3. British Association of Perinatal Medicine. Perinatal Management of Extreme Preterm Birth Before 27 Weeks of Gestation: A BAPM Framework for Practice (BAPM, 2019).
4. Crump, C., Winkleby, M. A., Sundquist, J. & Sundquist, K. J. Am. Med. Assoc. 322, 1580–1588 (2019).
5. O’Reilly, H., Johnson, S., Ni, Y., Wolke, D. & Marlow, N. Pediatrics 145, e20192087 (2020).
6. Garfield, C. F. et al. JAMA Pediatr. 171, 764–770 (2017).
7. Saigal, S. et al. Pediatrics 118, 1140–1148 (2006).
8. Gire, C. et al. Arch. Dis. Child. 104, 333–339 (2018).
9. Bolton, C. E. et al. J. Pediatr. 161, 595–601.e2 (2012).
10. Doyle, L. W. et al. Thorax 72, 712–719 (2017).
11. Halkerwal, A. et al. Hypertension 75, 211–217 (2019).
12. Flahault, A. et al. Hypertension 75, 796–805 (2020).
13. Ley, D. et al. J. Pediatr. 206, 56–65.e8 (2019).
14. Stalh, A. et al. Lancet 394, 1551–1559 (2019).
15. Härkin, P. et al. J. Pediatr. 177, 72–77.e2 (2016).
16. Vohr, B. et al. J. Pediatr. 185, 42–48.e1 (2017).
17. Liu, Y. et al. J. Pediatr. 200, 91–97.e3 (2018).
原文以Survival of the littlest: the long-term impacts of being born extremely early为标题发表在2020年6月2日的《自然》新闻特写上
© nature
Nature|doi:10.1038/d41586-020-01517-z
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