Omicron之后，新冠疫情将如何收尾？|《自然》长文
原文作者：Ewen Callaway
新变异株的快速传播为新冠病毒的适应情况以及之后几个月的疫情发展提供了线索。
2020年初，就在全世界加速开启疫情模式时，演化生物学家Jesse Bloom已经在“畅想”新冠病毒（SARS-CoV-2）的未来了。和当时的许多病毒学家一样，他预测这种新出现的病原体无法被根除，而是会成为地方性流行，成为第五种能在人体中永远存在的冠状病毒——另外四种“季节性”冠状病毒会导致症状较轻的感冒，已经在人群中传播了不下几十年。
Bloom就职于西雅图的福瑞德·哈金森癌症研究中心，他认为这些季节性冠状病毒能为新冠病毒的演化路径和疫情的未来走向提供启示。但是，这些冠状病毒存活下来的方法鲜有人知。目前研究最透彻的一例是一种名为229E的季节性冠状病毒，它能让感染者在一生中多次感染。然而，我们并不清楚出现再感染的原因，究竟是因为人类宿主免疫应答减弱还是因为它能通过变异实现免疫逃逸？为寻找答案，Bloom拿到了可能有过229E暴露的几十年前的血样，检测血样中针对该病毒1980年代变异株的抗体。
结果十分惊人[1]。1980年代的血样含有大量针对1984年229E变异株的抗体，但这些血样对1990年代变异株的中和能力要差很多，对2000年代和2010年代变异株的作用效果就更差了。1990年代的血样同理：人们能对最近的毒株免疫，但对将来的毒株却不能，这说明229E病毒一直在演化免疫逃逸的能力。
Bloom说：“从新冠病毒过去两年的演化情况来看，我觉得它和229E的相似性是很明显的。”Omicron和Delta这类变异株的突变能让针对之前新冠变异株的抗体效力减弱。随着世界上大部分地区因为感染对新冠病毒免疫，这股推动“抗原变异”的力量可能也会水涨船高。研究人员正在一刻不停地对高度变异的Omicron进行表征，但从它在南非的迅速崛起可知，Omicron已经掌握了逃逸人体免疫的招数。
插图：Ana Kova
新冠病毒在接下来的几个月、几年里如何演化，将决定全球疫情会如何收尾——究竟会变成另一种普通感冒，还是变成流感或是更凶险的疾病。全球已经接种的近80亿剂疫苗正在扭转病毒的演化图景，新冠病毒对此将如何应对尚不清楚。另一边，一些国家取消了防疫措施，也给了新冠病毒更大的演化空间。
科学家正在设法预测新冠病毒的下一招，并尝试从其他病原体中寻找线索。他们一边分析已出现变异株中的突变作用，一边密切关注新变异株的出现。他们预计新冠病毒最终会变得更可预测，更像其他呼吸道病毒——但这种转变何时出现以及会向哪种感染趋近，仍是不确定的问题。
英国爱丁堡大学的演化生物学家Andrew Rambaut说，研究人员现在是走一步学一步，“我们还没看到太多证据。”
早期高地
追踪新冠病毒演化的科学家主要关注两种突变。一种突变能使它的传染性或传播力更强，比如能够更快复制，并通过咳嗽、喷嚏、喘气进行传播。另一种突变能让它逃逸宿主的免疫应答。当一种病毒刚开始在新的宿主中传播时，宿主缺少预存免疫意味着免疫逃逸不能带来任何优势。因此，一个新病毒最先获得的最大优势，是传染性或传播力的增强。
“我之前就相信，新冠病毒一定会以一种有意义的方式来适应人体，而这很有可能意味着传播力的增强。”伦敦帝国理工学院的病毒学家Wendy Barclay说。
疫情早期的基因组测序显示，新冠病毒在变化，平均每个月有两个碱基的突变。其突变速度约是流感病毒的一半、艾滋病病毒（HIV）的1/4——这多亏了冠状病毒自带的一种纠错酶，这种酶在其他RNA病毒中非常少见。但早期突变似乎对新冠病毒的行为没什么影响，也没有被自然选择的迹象。
疫情早期，研究人员在编码新冠病毒刺突蛋白的基因内发现了一个名为D614G的突变——刺突蛋白是负责识别并进入宿主细胞的蛋白。D614G突变似乎能让传播力小幅提升[2]，但这种提升与在Delta和Alpha中观察到的传播力提升完全不能比，加拿大不列颠哥伦比亚大学的演化生物学家Sarah Otto说。
Otto将新冠病毒的演化比喻成一幅图景，更高的海拔等于更强的传播力。在她看来，新冠病毒刚在人群中传播时，它似乎处于“适应性平台期”，周围是各种可能的演化结果。在任何一种感染情况下，可能有成千上万的病毒颗粒携带着独特的单碱基突变，但Otto猜测，这些突变很少能让新冠病毒的传染性增强。大部分突变很可能会降低其传播力。
Otto说：“如果它爬到了较高的位置，任何单步突变都会让它走下坡路。”爬得更高的前提是多突变组合让传播能力获得更大的提升。
更上层楼
2020年末和2021年初，有迹象显示新冠病毒曾多次登顶。英国研究人员发现名为B.1.1.7的变异株在刺突蛋白上有许多突变。“这很蹊跷，因为它好像是凭空出现的。”伦敦大学学院计算机生物学家Francois Balloux说。
这个变异株后来更名为Alpha，传播速度比之前的毒株快了至少50%。英国公共卫生官员 认为 Alpha与2020年11月全国封城期间英格兰东南部的病例数神秘增加有关。几乎同一时间，南非的病毒追踪人员发现，另一个携带大量突变的B.1.351变异株——后更名为Beta——与当地的第二波疫情有关。不久之后，名为Gamma的高传染性毒株在巴西亚马孙州被发现。
这三个“需关注变异株”有一些相同的突变，尤其是在能识别宿主细胞ACE2受体的刺突蛋白的关键部位。有些突变与免疫系统较弱的新冠感染者体内发现的突变相似或一模一样，这些人感染后过了好几个月才康复。研究人员不禁怀疑，长期感染或能让新冠病毒尝试不同的突变组合，找到胜率最大的那些。而只持续几天的普通感染无法提供这种机会。出现大面积感染的超级传播事件或许也能解释为何有些变异株能所向披靡，有些却销声匿迹了。
不管它们的起源如何，这三个变异株的传染性似乎都比它们取代的毒株要强。Beta和Gamma的突变还能削弱既往感染或疫苗诱导的能阻断感染的“中和性”抗体的效力。这提示了一种可能性，即新冠病毒的行为开始向Bloom研究的229E靠拢。
这三个变异株扩散到了全球，尤其是Alpha，并在占领欧洲、北美、中东等地（见“变异株来袭”）时引发了新一轮感染。许多研究人员认为，这其中传染性看似最强的变异株——Alpha——的某个后代会出现其他突变，比如能逃逸免疫应答的突变，让它更无往不胜。“事实证明完全不是这回事，”纽约市洛克菲勒大学的病毒学家Paul Bieniasz说，“Delta突然从天而降。”
来源：Covariants.org
Delta困境
Delta是2021年春季在印度马哈拉施特拉邦发现的，当时印度正经历着一波胶着的疫情。研究人员目前仍在评估Delta对疫情的影响。Delta抵达英国后迅速传开，流行病学家指出其传播力比Alpha高了约60%，传染性比最早的流行株高了好几倍。“Delta有点像升级版的Alpha，”Barclay说，“我认为新冠病毒仍然在摸索适应人类宿主的方式。”
Barclay和其他人的研究表明，Delta通过提高感染人类细胞和人际传播的能力，积累了很大的适应性优势[3,4]。和Alpha等变异株相比，Delta在感染者气道的繁殖速度更快，繁殖水平更高，有望赶超人体对它产生初始免疫应答的速度。
但研究人员认为这种优势会逐渐缩小。科学家用R0表示病毒在无预存免疫的人群中（即从未打过疫苗或病毒暴露史）的传播能力，也就是一名感染者平均感染的人数。自疫情开始，R0最多增加了三倍。“我预计传染性的增加会在某个阶段停止，”Bloom说，“传染性不会无止尽地增加。”Delta的R0比季节性冠状病毒和流感病毒都高，但仍然不及脊髓灰质炎或麻疹。
其他已经存在的人类病毒不会出现新冠病毒在过去两年中的传染性增幅，Bloom等科学家预料新冠病毒的行为最终也是如此。福瑞德·哈金森癌症研究中心的演化生物学家Trevor Bedford说，该病毒要把握一个平衡——既要在人体气道复制到一定水平，又要保证感染者不至于病倒，无法感染更多宿主。他说：“新冠病毒并不想让感染者一病不起，也不想让他们病得太重，这样就传不下去了。”Rambaut说，新冠病毒的一个演化之道应该是降低在气道的复制水平，但拉长感染时间，增加接触病毒的新宿主数量。“归根结底，病毒复制量和激活免疫系统的速度之间需要有一个取舍。”保持隐匿或能让新冠病毒确保自己的传播链不被切断。
如果新冠病毒向着这个方向演化，它的严重性可能会降低，但会带来怎样的结局还不确定。Balloux说：“有人说，传染性越高则致命性越低。我觉得不应该这么想。”Alpha、Beta、Delta这些变异株被发现与住院率和死亡率上升有关，这可能是因为它们在感染者气道的复制水平很高。认为病毒会演化得越来越弱的看法有点站不住脚，Rambaut说，“现实情况要复杂得多。”
Omicron来了
目前，全球大多数新增病例都来自Delta及其后代。大部分研究人员曾预测Delta谱系将取代最后的“钉子户”。但Omicron的来临给这些预测打了个问号。“我们中的很多人曾以为下一个不走寻常路的变异株会是Delta的后代，Omicron有点出人意料。”英国牛津大学病毒演化专家Aris Katzourakis说。博茨瓦纳和南非的团队在11月下旬发现了Omicron，但研究团队认为Omicron不太可能来自这两个国家，卫生官员认为Omicron与南非豪登省快速发展的疫情相关。Omicron的刺突蛋白上约有30个突变，许多突变都与其他需关注变异株相同，全球科学家正在努力计算Omicron的危险指数。
Omicron的感染病例在南非的快速增加表明，这种新变异株相对Delta又有了适应性优势，比利时鲁汶大学演化生物学家、生物统计学家Tom Wenseleers说。Omicron拥有一些与Delta超高传染性相关的突变。但如果传染性增加是Omicron快速传开的唯一原因，它的R0就会有三十几。Wenseleers说，“这是不太可能的。”
他和其他研究人员猜测，Omicron的成功可能主要是因为它能够感染那些通过打疫苗或既往感染已经对Delta免疫的人群。
科学家对Omicron的了解仍不全面，再过几周才能完全掌握它的特性。但如果Omicron的传播一定程度上靠免疫逃逸能力，那它就符合对新冠病毒演化的理论预测，芝加哥大学演化生物学家Sarah Cobey说。
随着新冠病毒积累传染性优势的速度开始放慢，它就不得不通过逃逸免疫应答的方式保持适应性，Cobey说。举个例子，如果一个突变或一组突变能让疫苗切断传播的作用减半，就会极大增加人群中潜在宿主的数量。Cobey说，很难想象传染性上的任何进一步优势能产生这种效果。
这种从增加传染性向免疫逃逸转变的演化路径在流感病毒等现有的呼吸道病毒中很常见，伦敦卫生与热带医学院的数学流行病学家Adam Kucharski说，“新冠病毒引起新一轮暴发的最简单的方式是逐渐实现免疫逃逸，与季节性冠状病毒差不多。”
实验室研究和流行株测序已在刺突蛋白上发现了大量突变，这些突变能减弱感染和疫苗诱导的中和抗体的效力。携带这些突变的变异株，如Beta，能让疫苗的有效性下降。但它们还无法让疫苗完全失效，尤其是疫苗防重症的作用。
与其他变异株相比，Omicron携带的这类突变要多得多，特别是在刺突蛋白上负责识别宿主细胞的区域。Bloom开展的初步分析显示，这些突变可能会让刺突蛋白的有些部分无法被疫苗和（其他变异株）既往感染诱导的抗体识别，但仍需开展实验室和流行病学研究才能充分理解这些突变的作用。
病毒演化出逃逸免疫应答（如抗体）的能力，也需要付出一些代价。能躲避抗体的某个刺突蛋白突变也许会影响病毒识别宿主蛋白并与之结合的能力。刺突蛋白的受体结合结构域——中和抗体的主要目标——比较小，这个区域能出现的突变可能是有限的，因为它还要行使与宿主细胞ACE2受体结合的使命，德州大学奥斯汀分校结构生物学家Jason McLellan说。
还有一种可能，就是对不同刺突蛋白的反复暴露——无论是通过感染不同的变异株还是通过补打加强针或是两者结合——或许能筑起让新冠病毒难以逃脱的免疫墙。能逃逸有些人抗体应答的突变不尽然能逃逸整个人群的应答；T细胞介导的免疫也是免疫应答的另一股力量，它似乎不易受到病毒突变的影响。
种种限制可能会逼着新冠病毒放慢免疫逃逸的脚步，但它们停下脚步的可能性不大，Bloom说。有明确证据表明，一些能逃逸抗体的突变没有太大的演化代价，McLellan说，“这个病毒永远可以在刺突蛋白的部分区域产生突变。”
病毒转型
新冠病毒如何在免疫作用下演化，对于它会如何发展成地方性流行病毒也有一定的启示。平稳的感染基线是不存在，Kucharski说，“很多人以为将是一条平直线，地方性流行不是这样的。”确切地说，病毒可能会造成规模不一的流行，就像流感和其他常见的呼吸道感染。
Kucharski说，为了预测可能的流行形式，科学家正在评估一个人群对疾病突然易感的速度有多快，以及其方式主要是通过病毒演化、免疫应答减弱，还是通过对该病毒没有免疫力的新生儿。“我觉得，病毒最有可能的演化路径，是通过微小变化让一部分有过暴露史的人发生再感染。”Rambaut说。
对新冠病毒来说最有利——但也最不可能——的结局是像麻疹一样。麻疹感染史或疫苗能带来终身免疫，麻疹病毒主要在新生儿中传播。Bloom说：“即使是麻疹这种几乎没有免疫逃逸能力的病毒也仍然存在着。”
一个更有可能但也同样有利的结局是像呼吸道合胞病毒（RSV）一样。大部分人会在生命的头两年感染这种病毒。RSV是婴儿住院的主要原因，但大部分儿童期的病例都不严重。免疫力减弱和病毒演化的共同作用，让地球上每年都会流行新的RSV变异株，感染大量成年人，但多亏了童年期的暴露，这些成年人病例都不严重。如果新冠病毒照这个方向发展，再加上能预防重症的疫苗，“那它就会成为一种儿童病毒”。Rambaut说。
流感又是另一种情况——或是两种情况。流感A病毒每年会在全球造成季节性流感暴发，其特点是演化速度快，且新变异株能逃逸既往毒株诱导的免疫力。最后的结果是季节性大流行，主要由成年人传播，并可能会出现重症。流感疫苗能减少重症，降低传播速度，但流感A的演化速度太快，意味着疫苗有时候跟不上新的流行株。
如果新冠病毒慢悠悠地演化它的免疫逃逸能力，它就有可能更像流感B。流感B的变异速度比流感A更慢，意味着它的传播主要是靠儿童感染，儿童的免疫力本身就比成年人差一些。
新冠病毒在免疫作用下的演化速度还将决定疫苗是否需要更新，以及多久更新一次。当前的疫苗很有可能需要在某个时间点更新，Bedford说。9月发布的一篇预印本论文[5]中，他的团队发现了新冠病毒比季节性冠状病毒演化快很多的迹象，甚至超过了流感A的速度，而流感A的主要流行株是H3N2。Bedford预计新冠病毒的变异最后会减慢到一种更稳定的状态。“究竟是像H3N2这样需要每一两年更新疫苗，还是每五年更新疫苗，还是更糟糕一点，我并不确定。”他说。
Rambaut等人认为，虽然其他的呼吸道病毒，包括229E这种季节性冠状病毒，为新冠病毒提供了可能的结局，但新冠病毒也可能想走自己的路。Delta的超高传播率和Omicron的出现、低收入国家不平等的疫苗覆盖率、美国和英国等富裕国家少之又少的防疫措施，都为在新冠病毒提供温床，让它能用新的演化方式给我们“惊喜”。
英国政府一个科学顾问组7月编制的一份文件指出，新冠病毒可能会与其他冠状病毒重组，变得更加危险，或是让当前的疫苗失效。在动物宿主中的持续传播，如貂或白尾鹿，也会增加意外突变的可能性，比如能免疫逃逸或致病性增强的突变。
新冠病毒的未来可能依然掌握在人类手中。在疫苗有效性依然很高的时候让更多的人接种，可以防止它引发新一轮疫情。“新冠病毒有很多继续生存的方式，”Rambaut说，“它还没决定好。”
参考文献：
1. Eguia, R. T. et al. PLoS Pathog. 17, e1009453 (2021).
2. Volz, E. et al. Cell 184, 64–75 (2021).
3. Peacock, T. P. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.28.446163 (2021).
4. Liu, Y. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.08.12.456173 (2021).
5. Kistler, K. E., Juddleston, J. & Bedford, T. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.09.11.459844 (2021).
原文以Beyond Omicron: what’s next for COVID’s viral evolution为标题发表在2021年12月7日《自然》的新闻特写版块上
© nature
doi: 10.1038/d41586-021-03619-8
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