Omicron的起源之谜︱《自然》长文

原文作者：Smriti Mallapaty

传染性超强的Omicron带着大量罕见突变横空出世。研究人员现在想知道它是如何演化而来的。

首次在南非被发现的两个多月后，新冠病毒（SARS-CoV-2）变异株Omicron已经流窜到了世界各地，且速度超过之前所有的变异株。目前已有120多个国家发现了Omicron，但一个关键问题仍悬而未决：Omicron从哪儿来的？

Omicron与之前的变异株并不存在一条透明直观的传播链。Omicron自带一套很不寻常的突变，这些突变完全是脱离研究人员的视线演化而来的。Omicron和它的前任（如Alpha和Delta）非常不同，演化病毒学家猜测它的已知最近缘遗传祖先可能要追溯到一年多前，大概在2020年的年中（参考文献1）。“Omicron好像从天而降一般。”南非开普敦大学计算生物学家Darren Martin说。

Omicron起源问题的重要性已经超出了学术范畴。搞清楚这种传染性超强的变异株是在哪些情况下出现的，或能帮助科学家了解出现新变异株的风险，并将这种风险降至最低，加拿大萨省大学疫苗与传染病组织病毒学家Angela Rasmussen说：“对于理解起来都困难的风险，想要控制它就更难了。”

南非约翰内斯堡的民众路过Omicron病例最早被发现的地方。来源：Kim Ludbrook/EPA-EFE/Shutterstock

世卫组织最近成立的新型病原体溯源科学咨询小组（SAGO）在1月的会议上探讨了Omicron的起源。SAGO主席、南非比勒陀利亚大学医学病毒学家Marietjie Venter表示，SAGO计划在2月初发布报告。

在这份报告发布前夕，摆在科学家面前的一共有三种理论。第一种理论认为，虽然研究人员已经测序了不下几百万例新冠病毒基因组，但他们可能漏掉了让Omicron诞生的一系列突变。第二种理论认为，Omicron的突变是在某个人的体内演化而来的，是此人长期感染的结果。第三种理论认为，Omicron可能是在其他动物宿主体内悄无声息地诞生的，比如小鼠或大鼠。

瑞士巴塞尔大学计算生物学家Richard Neher表示，目前来看，无论研究人员支持哪种理论，这更像是一种直觉，而不属于原则性争论。“这些理论你都可以站，”南非国家传染病研究所医学科学家Jinal Bhiman说，“每个人都有自己最钟爱的假说。”

最疯狂的基因组

研究人员一致认为Omicron是最近才出现的。Omicron最早于2021年11月初在南非和博茨瓦纳被发现（见“夺位王Omicron”）；之后的回顾性检测发现，英格兰地区在11月1日和3日，南非、尼日利亚和美国在11月2日就有病例样本。一项研究分析了几百例已测序基因组的突变率以及Omicron截至去年12月的人群传播情况，该研究也发现，Omicron的出现时间应该在那之前不久——大约在去年9月底或10月初前后[2]。在南非，Omicron很有可能是从人口重镇豪登省（地处约翰内斯堡和比勒陀利亚之间）传播开的，进而扩散到其他省和邻国博茨瓦纳。

来源：GISAID

约翰内斯堡拥有非洲大陆最大的机场，因此Omicron也可能是从其他地方“空降”的，只是恰好被南非较为完善的遗传学监测网络发现了，南非夸祖鲁·纳塔尔大学和斯泰伦博斯大学传染病应对与创新中心的生物信息学家Tulio de Oliveira说。Oliveira领导了南非对Omicron等病毒变异株的追踪工作（参见：2021《自然》年度十大人物：塑造科学，造福社会）。

南非夸祖鲁·纳塔尔大学Tulio de Oliveira实验室博士生Upasana Ramphal的团队领导了南非对Omicron等变异株的监测工作。来源：Joao Silva/NYT/Redux/eyevine

Omicron的不同之处在于它惊人的突变数量。Martin曾接到Oliveira的电话，对方请他看一看这个迄今见过最疯狂的新冠病毒基因组。

Omicron与中国武汉分离的新冠病毒早期毒株相比多了逾50个突变（见go.nature.com/32utxva）。其中约有30个突变让刺突蛋白的氨基酸发生了变化[1]，已知新冠病毒会利用刺突蛋白与细胞粘附并融合。之前的需关注变异株只有不超过10个这种刺突蛋白突变。Neher说：“这次的突变实在太多了。”（见“突变高手”）。

来源：Nextstrain

其中的许多突变研究人员之前也见过。一些突变已知能增强新冠病毒与ACE2受体蛋白的结合能力——ACE2受体蛋白位于宿主细胞表面，是新冠病毒的对接位点；还有的突变能帮助新冠病毒逃逸宿主身体的免疫系统。Omicron能比之前的变异株更牢地抓住ACE2[3]，它也更善于逃逸疫苗接种者或既往感染者体内产生的阻断病毒的“中和性”抗体[4]。刺突蛋白的其他突变似乎还改变了Omicron的入胞方式：它们直接与细胞膜融合的能力似乎有所下降，反而会经过内吞体（一个脂质包裹的泡泡）吞噬后入胞[3]。

不过，Omicron有十几个突变极为罕见：有些几乎前所未见，剩下的曾短暂出现过但又快速消失，这或许是因为它们让新冠病毒处于劣势[1]。

Omicron还有一个很有意思的特点：从基因组的角度看，Omicron有三个不同的亚系（即BA.1、BA.2、BA.3），这些亚系似乎全在同一时间出现，其中两个已经扩散到了全球。这意味着Omicron有时间在被科学家注意到之前就演化出多样性。加州大学圣迭戈分校分子流行病学家Joel Wertheim认为，除了突变数量，关于Omicron起源的理论还要考虑到它的这个特点。

悄悄传播

研究人员用一种简单的渐进演化过程来解释需关注变异株的出现。新冠病毒经过复制和人际传播，它的RNA序列也会出现随机变化，一些变化被保留了下来。研究人员发现，以某个特定谱系来说，每个月约有1到2个单碱基突变会进入病毒的整体循环——这个突变率大概是流感病毒的一半。还有一种可能是，冠状病毒基因组的大块片段会整个打乱重组，加州斯克利普斯研究所传染病研究员Kristian Andersen说，病毒在遇到选择压力时也会加速演化，因为有利于病毒在特定环境下传播的突变也更有可能延续下来。

一些科学家认为，人际传播并不利于Omicron积累从2020年中以来的这么多突变。Rasmussen说：“一年半的时间对于许多突变的出现和被选择来说确实是短了点。”

但Bhiman认为这点时间足够了。她说，突变的过程可能是悄悄发生在基因组测序有限的地区和一群不常接受检测的人群中，也许是因为这些人没有出现任何症状。她说，过去几个月里肯定发生了某些能让Omicron暴发的事件，也许是因为其他变异株（如Delta）大多受制于人体通过疫苗接种和既往感染建立的免疫力，而Omicron却能避开这种屏障。

虽然研究人员已经向GISAID基因组数据库上传了近750万个新冠病毒序列，但全球仍有数以亿计的病毒基因组没有测序过。南非测序的约2.8万个基因组还不到其报告病例的1%，南非许多邻国在GISAID上传的序列更是连1000个也没有，如坦桑尼亚、津巴布韦、莫桑比克（见“缺失的基因组”）。

来源：GISAID

Martin认为，研究人员需要对这些国家的新冠病毒基因组进行测序，从而对可能存在的不被察觉的演化过程做出更好的判断。他说，Omicron的三个亚系可能是从一个测序能力有限的地区先后进入南非的。

不过，de Oliveira表示，Omicron通过人际传播进行不被察觉演化的可能性“微乎其微”。检测频率很低国家的出境人员在抵达检测频率较高的国家后，他们体内病毒基因组的Omicron演化线索应该很快就会被发现。

“现在又不是19世纪，辗转两地可能需要大半年。”美国天普大学计算演化生物学家Sergei Pond说。

Andersen还表示，由于Omicron的一些突变之前没见过，所以它可能是在没有人际传播链的环境中演化出来的。Omicron的一些突变甚至在整个沙贝病毒属（包括SARS病毒）中都没有对应物。举个例子，所有已知沙贝病毒的基因组上有个特定位点能编码一种丝氨酸，但Omicron的一个突变显示它在该位点有一个赖氨酸[1]，这会改变该位点的生物化学性质，Andersen说。

不过，美国福瑞德·哈金森癌症研究中心的病毒演化遗传学家Jesse Bloom说，新冠病毒还没有穷尽它在人体的各种可能性，“这个病毒的演化势力依旧在扩大。”

慢性感染

快速演化的另一个培养箱是慢性感染者的体内。病毒在这些人的体内可以繁殖几周到几个月不等，病毒会变出各式突变来逃逸身体的免疫系统。慢性感染让新冠病毒有机会和免疫系统玩一把猫捉老鼠的游戏——认为这种假说很符合Omicron起源的Pond说。

我们在免疫系统低下、无法轻易清除新冠病毒的病人体内看到过这种慢性感染的现象。比如，2020年12月的一份案例报告就描述过一名感染持续不退的45岁男性的情况[5]。新冠病毒驻扎在宿主体内的这5个月里，它的刺突蛋白累积了十多个氨基酸变化。一些研究人员认为Alpha正是来源于某位慢性感染者，因为它和Omicron一样，积累突变的速度很快（见go.nature.com/3yj6kmh）。

“这个病毒只有通过不断变化才能屹立不倒，”瑞典卡罗林斯卡学院的多学科病毒学家Ben Murrell说。Omicron的许多突变都集中在受体结合结构域，这是抗体很容易攻击的一个靶点，这个靶点可能在长期感染中遇到了突变压力。

香港暴发Omicron感染期间，抗疫人员站在一栋被封锁的楼宇外。来源：Louise Delmotte/AFP/Getty

然而，目前研究过的、从慢性感染者体内分离的所有病毒都没有Omicron这种突变规模。达到这种规模需要长期、快速的病毒复制，原则上这会让宿主的身体非常差，Rasmussen说，“这些突变对一个人来说有点太多了。”

为使问题更加复杂，Omicron的特性也可能是不同突变共同作用的结果。细胞研究[6]发现，Omicron的两个突变——N501Y和Q498R——能让变异株与ACE2蛋白的结合能力提高近20倍。Martin和同事开展的初期研究也显示，Omicron的十来个罕见突变可分为三个突变簇，它们似乎能一起联动，抵消任何一种突变所带来的负面效应[1]。

如果确实是这样，新冠病毒就需要先在一个人的体内大量复制，再尝试这些突变不同组合的效应——这比一个一个测试这些突变需要的时间更长。

一种可能性是这个过程涉及了多位慢性感染者；或是Omicron的祖先来自某位长期感染者，后来又在人群中传播了一段时间，最终才被检测到。Rasmussen说：“还有很多问题有待回答。”

证明这个理论几乎是不可能的，因为研究人员需要足够的运气，才能找到让Omicron孕育而生的那个人或是那个人群。无论如何，对新冠病毒在慢性感染者体内的演化开展更多的综合性研究，将帮助我们权衡各种可能性，Neher说。

小鼠还是大鼠

Omicron也可能不是来自某个人。新冠病毒毫无章法可言：无论是野豹，还是动物园里的土狼和河马，抑或是宠物雪貂和仓鼠，它都能感染。它既攻占过欧洲的各大水貂农场，也肆虐过北美的白尾鹿种群，还可能会向更多动物下手。基于细胞的研究发现，Omicron和更早的变异株不同，它的刺突蛋白可以与火鸡、鸡、小鼠的ACE2蛋白结合[3,7]。

一项研究发现，N501Y–Q498R突变组合能让变异株与大鼠的ACE2紧密结合（参考文献6）。美国杜兰大学病毒学家Robert Garry指出，已有实验观察到Omicron的其他几个突变在不断适应各种啮齿动物。

一项对Omicron的45个突变开展的研究[8]发现，Omicron基因组中观察到的单核苷酸替换的类型似乎与冠状病毒在小鼠中演化时出现的替换一致，与冠状病毒适应人体时出现的替换不同。该研究指出，在人类宿主中，RNA病毒出现G到U替换的频率比出现C到A替换的频率更高，但Omicron却没有遵循这一规律。

那么，有可能是新冠病毒获得了能够感染大鼠的突变——可能通过污水从感染者传给了大鼠——然后又在大鼠中传播并演化成了Omicron。受感染的大鼠可能后来与人发生了接触，促进了Omicron的出现。Omicron的这三个亚谱系非常不同，根据这个理论，每个亚谱系可能都代表了一次动物到人的单独溢出事件。

在大规模的动物种群中，假使这些动物的感染时长超过了人类，可能也会让新冠病毒有机会尝试各种不同的突变，构建起鲜为人知的大型幽灵病毒种群，Martin说，他发现这种“人源性人畜共患病”（reverse zoonosis）的理论非常可信。让这种病毒在动物宿主中更易传播的突变不一定会影响它感染人体的能力，他说。

Anderson说，动物宿主理论也能解释为何Omicron的一些突变之前在人的身上很少见。

暗中捣鬼

但其他人认为，即使是单次的动物到人的溢出事件也很少见，更不要说三次了。与此同时，该病毒有无数次人际传播的机会。虽然Omicron的有些突变在啮齿动物中见过，但这不表示这种突变不会或没有在人体内出现过，它们可能只是没有被发现而已。

Murrell也指出，新冠病毒首次跨种传播到人时，并没有马上进入演化加速期。当它扩散到水貂和鹿时，确实出现了一些突变，但都不像Omicron这次那么多，英国格拉斯哥大学演化病毒学家Spyros Lytras说。这说明现有证据不足以证明Omicron的前任是在野外环境下找到新宿主后展开了快速选择。

如果要证明这个理论，研究人员可能要在其他动物中找到Omicron的近亲，但并没有人在寻找，Martin说，“这居然被大家忽略了，太不应该了。”自疫情开始以来，其他动物的新冠病毒基因组只测序了不到2000例，大多是水貂、猫和鹿。

如今，Omicron的地位已然稳固，它在人体中的演化或为寻找它的起源提供更多线索。比如，回顾性研究可能会发现它的突变曾帮它适应了另一个动物宿主，或是适应了慢性感染者。但它也可能以不变应万变，把研究人员蒙在鼓里。

Bloom认为，Omicron的起源可能是三种场景中的一种或是多种。但他也表示，研究人员一时半会根本厘不清Omicron的前世今生，更不要说预测下一个变异株了。

许多科学家相信，Omicron的源头可能永远也找不到。Bloom说：“Omicron告诉我们，我们真的需要反思人类在了解新冠病毒这类病毒演化过程方面的能力。”

参考文献：

1. Martin, D. P. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.14.476382 (2022).

2. Viana, R. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).

3. Peacock, T. P. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).

4. Cele, S. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.08.21267417 (2021).

5. Choi, B. et al. N. Engl. J. Med. 383, 2291–2293 (2020).

6. Bate, N. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.23.473975 (2021).

7. Cameroni, E. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.12.472269 (2021).

8. Wei, C. et al. J. Genet. Genom. 48, 1111–1121 (2021).

原文以Where did Omicron come from? Three key theories为标题发表在2022年1月28日《自然》的新闻特写版块上

© nature

doi: 10.1038/d41586-022-00215-2

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