吸一吸、喷一喷的新冠疫苗来了 |《自然》长文

原文作者：Emily Waltz

通过鼻腔或口腔吸入的疫苗或能阻止新冠病毒在体内扩散，不过目前来自人类试验的证据还很有限。

编者按：印度监管机构9月6日批准了Bharat Biotech鼻内疫苗的紧急使用。

喷雾疫苗是新冠疫苗的未来吗？

正在研究新型接种方式的数十个科研和企业团队显然是这么想的。新的接种方式不再依赖注射，而是利用喷雾或滴剂通过鼻腔或口腔给药，提升对新冠病毒（SARS-CoV-2）的预防效果。

本月，天津康希诺生物（CanSino Biologics）生产的一种吸入用新冠疫苗在中国获批作为加强针纳入紧急使用。

除此之外，全球还有100多种正在开发的口腔或鼻腔疫苗。新冠病毒通过鼻腔和口腔进入人体，而鼻腔和口腔的表面有很薄的黏膜，理论上，这类疫苗可以训练这些黏膜内的免疫细胞，令其在遇到病毒时快速反应，防止病毒扩散。疫苗研发机构希望这些“黏膜”疫苗能预防轻症，阻断人际传播，实现所谓的消除性免疫（sterilizing immunity）。部分黏膜疫苗已被批准用于其他疾病，包括一款流感喷雾疫苗。

虽然仍缺少人类试验数据，但来自动物研究的证据支持了能诱导针对COVID-19的消除性免疫的观点。《自然》在此解释了为何黏膜疫苗可以用来对付新冠病毒，并解读了最新研究结果。

2009年，华盛顿特区的一名学生正在接受一剂鼻喷流感疫苗。鼻内和口服新冠疫苗目前正在研发中。来源：Hyungwon Kang/Reuters

为何说黏膜疫苗可能比传统疫苗更好?

目前使用的新冠疫苗在降低疾病严重性和预防住院方面的效果不错，但预防轻症和传播的能力稍弱。

一个原因是这些疫苗是向肌肉注射。肌注疫苗诱导的免疫应答包括T细胞和B细胞——T细胞能杀死受感染的细胞，而B细胞产生的“中和性”抗体能与病原体结合，阻止它们进入健康细胞。这些细胞和抗体在血液中循环，但不会大量出现在鼻部和肺部，无法快速提供保护。在它们从血液抵达鼻部和肺部的过程中，病毒已经开始扩散，感染者也会开始发病。

黏膜疫苗能诱导全身性的免疫应答，同时也能激活鼻部和呼吸道黏膜组织内的免疫细胞。这些局部细胞好比在感染部位站岗的哨兵，美国耶鲁大学医学院的医生-科学家Benjamin Goldman-Israelow说，“它们的反应速度要快得多。”

这些局部的黏膜免疫细胞也称为组织驻留记忆T细胞和B细胞，它们与循环T细胞和B细胞的功能稍有不同。比如，组织驻留记忆B细胞能产生名为分泌型免疫球蛋白A（IgA）的抗体，这种抗体与呼吸道各层交织在一起，可以快速阻断病原体。不过，尚不清楚分泌型IgA对新冠病毒的预防效力如何。

研究人员正在测试黏膜疫苗作为未接种疫苗群体的第一针，以及作为已接种新冠疫苗群体加强针的效果。一些黏膜疫苗与注射疫苗是一模一样的，只不过改成了鼻喷的液体或液滴。其他黏膜疫苗在成分或制备工艺上则有不同。比如，康希诺的这款黏膜疫苗与它的注射疫苗相同，但改用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒通过口腔吸入，其剂量只有注射剂量的1/5。一些正在研发的黏膜疫苗还能以药片的方式服用。

纽约Codagenix公司的鼻内疫苗能从鼻部滴入。目前正处于临床研究中。来源：Serum Institute of India

黏膜疫苗对其他疾病的预防效果如何？

至少已有9种黏膜疫苗被批准用于人体，作用的病原体包括脊髓灰质炎病毒、流感和霍乱。其中8种为口服疫苗，剩下一个是流感鼻内疫苗。

口服的脊髓灰质炎疫苗能诱导肠道免疫，非常成功，几乎可以实现消除性免疫。不过，这些减毒活疫苗会在极少数情况下变异并致病。黏膜疫苗对其他疾病的效力则不那么理想——有的疫苗无法产生足够强效的免疫应答，还有些疫苗会导致不良反应。比如，瑞士疫苗公司Berna Biotech在发现它的一款流感鼻内疫苗会增加暂时性面瘫后，在2001年决定让这款疫苗下市。

FluMist是在美国和欧洲获批的一款鼻内流感减毒活疫苗，在儿童中的效果超过了其肌注版本[1]。成年人可能也会觉得鼻喷疫苗比注射疫苗来得方便。但FluMist对成年人的效果并不理想。因为许多人多年来已经对流感病毒建立了一定的免疫。即使这种免疫力不足以预防流感，但成年人的黏膜免疫可能依然能阻止减毒疫苗感染鼻部细胞，或是会在疫苗发挥作用前就将其清除。

“这里有一个平衡，既要确保疫苗不会致病，又要确保疫苗在接触过这类病毒的人体内能复制到诱导黏膜免疫的程度。”研究人员尚不确定新冠鼻内疫苗是否也存在这种问题。

哪些地方、何时才能用上新冠黏膜疫苗？

根据伦敦健康分析公司Airfinity的统计，全球约有100种新冠黏膜疫苗处于研发阶段（见“新冠黏膜疫苗”）。约20种已进入人体临床试验，其中至少有四种——印度和伊朗各一种，中国两种——已经完成或正在进行III期临床试验，以验证安全性以及相较于其他疫苗的效果。伊朗在2021年10月批准了其疫苗的紧急使用，至少已有500万剂交付卫生部，研发该疫苗的伊朗Razi疫苗与血清研究所的分析化学家Ali Es-haghi说。但该研究所尚未发表关于人体效力试验的数据。（俄罗斯据说已经批准一款用于国内市场的黏膜疫苗，但尚未发表数据，疫苗厂商也未回复《自然》的询问。）

新冠黏膜疫苗

约100种鼻内疫苗正处于研究中*，其中约20种已进入人体临床试验。以下为其中部分疫苗。

来源：Airfinity/《自然》分析；*俄罗斯卫生部据称已批准Sputnik V的鼻喷版疫苗，Sputnik V是俄罗斯加马列亚流行病与微生物学国家研究中心研发的一款病毒载体疫苗。目前尚无试验数据发表，生产厂商未就《自然》的询问给予答复。

在美国和欧洲开展的黏膜疫苗大规模人体试验仍需一到两年才能获得数据。相比疫情刚开始时，“现在的紧迫性没有这么强了”，Airfinity疫苗与变异株部门负责人Louise Blair说，“现在疫苗充足，眼下各国似乎很满意疫苗防住院而不是防感染的效果。现在的经费和资源情况大不一样，我不觉得我们还能看到之前的研发速度了。”

与此同时，各国必须依赖肌注加强针来维持免疫。一些公共卫生机构正在更新针对Omicron等新冠变异株的加强针，不过早期数据显示，这些疫苗只是稍好于老疫苗作为加强针的效果。然而，完全靠加强针来遏制变异株可能不是最好的办法，美国国家过敏症和传染病研究所（NIAID）细胞免疫首席科学家Robert Seder说，要加强预防传播的作用，我们可能需要改变加强针的给药方式，增加更多的黏膜免疫。

新冠黏膜疫苗能诱导消除性免疫吗？

对于任何疫苗来说，预防感染和传播都是很高的要求。但在动物中开展的新冠黏膜疫苗研究显示，这种预防作用并非遥不可及。耶鲁大学Goldman-Israelow和同事开展的一项小鼠研究[2]就发现，一种鼻内加强针（在一剂传统疫苗后使用）能诱导黏膜免疫，而且可以完全保护动物不会暴露在致命的新冠病毒水平下——肌注加强针则无法做到这一点。

在恒河猴（Macaca mulatta）[3]中，另一款鼻内疫苗——利用流感样病毒向细胞递送新冠病毒RNA——可以保护恒河猴完全不受新冠病毒感染。我们在恒河猴的气道和肺组织中未检测到病毒复制，领导该研究的NIAID的RNA病毒部门首席科学家Ursula Buchholz说，“在临床前模型中，我们已经很接近消除性免疫了。我们还要看看这会如何转化为临床研究。”

研究人员如何测度黏膜疫苗对人体的效力？

要预测一款新冠肌注疫苗是否有效，有一个很快捷的方法：测量血液中循环的中和抗体水平。水平越高一般意味着保护力越好，这是几十年来研究人员根据肌注疫苗对其他病原体的作用总结出来的规律。

但对于旨在诱导消除性免疫的黏膜疫苗来说，并无这类明确关联。许多疫苗研发厂商会测量呼吸道内的免疫应答，包括分泌型IgA、其他抗体和组织驻留记忆T细胞。这些免疫应答或许能提供保护作用，但尚不清楚需要达到何种水平才能预防感染和传播。对经历过自然感染的人开展鼻和肺部的免疫应答研究，或许能获得一些答案。

在建立这类基础研究之前，黏膜疫苗研发厂商只能先通过其他方式确定疫苗效力。比如印度的Bharat生物科技公司在对一种新冠鼻内疫苗的临床试验中，测量血清中的全身中和性抗体。如果这些指标符合或超过了市面上肌注疫苗的抗体水平，试验就达到了主要终点，被认为成功了。但这不能说明疫苗预防感染或传播的能力。上个月，该公司表示已将最后阶段的检测数据提交国家监管机构（尚未发表），希望能在获批后向医院提供这款疫苗。

康希诺使用类似方式衡量疫苗效力——测量血清中的中和抗体水平，并与现有疫苗进行比较。康希诺在1月报告的雾化黏膜疫苗II期临床试验[4]显示，当作为加强针时，这款疫苗比康希诺肌注疫苗作为加强针时更能显著提高血清抗体水平。7月，康希诺在另一份报告中指出，虽然抗体水平会随时间下降，但整体仍然高于肌注路线诱导的水平[3]。康希诺还在检测唾液中的T细胞和抗体水平，但提供消除性免疫所需的应答水平仍不确定。

中国的北京万泰生物药业也有一款处于III期临床试验的黏膜疫苗，但该公司并未回应《自然》的评论请求。

另一种方法是在黏膜疫苗与对照组之间开展效力比较。美国Codagenix公司和印度血清研究所利用这种方法对2万名未接种疫苗者开展一款鼻内疫苗的II/III期临床研究，其中一半人的鼻部将接受安慰剂。Codagenix公司的首席执行官Robert Coleman说，他们将通过比较每个组的确诊病例数量以及测量来自疫苗的保护率，以此确定疫苗效力。

由于没感染过新冠病毒或未打过疫苗的人群不断缩小，对照组的招募也越来越难了。如果已经有有效疫苗可用，这类试验的伦理性也很难证明。不过，在有些疫苗接种率低、疫苗供应不足的国家，这类试验更容易符合伦理要求。Codagenix的II/III期研究参与了世卫组织的Solidarity疫苗试验项目，该项目让多个试验组共用一个对照组。Codagenix的一名发言人表示，试验正在从非洲国家优先开始，但未透露具体细节。他们预计结果至少要等到2023年。（Codagenix还在研究将其鼻内疫苗作为加强针，目前正处于I期。）

Sandy Douglas是英国牛津大学正在开发的新冠鼻内疫苗的首席研究员。他说，“效力肯定是可以测出来的。只不过会比在未感染人群中检测第一代肌注疫苗的效力更难一点。”

参考文献：

1. Belshe, R. B. et al. N. Engl. J. Med. 356, 685–696 (2007).

2. Mao, T. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.24.477597 (2022).

3. Le Nouën, C. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.21.492923 (2022).

4. Li, J.-X. et al. Preprint at SSRN https://doi.org/10.2139/ssrn.4000565 (2022).

5. Jin, L. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.07.26.22278072 (2022).

原文以How nasal-spray vaccines could change the pandemic为标题发表在2022年9月6日《自然》的新闻特写版块上

© nature

doi: 10.1038/d41586-022-02824-3

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