【学术快报】饶毅实验室发现肠上皮产生特殊氨基酸调控睡眠

2019年5月7日，国际学术刊物《自然 通讯》在线发表北京大学麦戈文脑科学研究所、北京脑科学中心饶毅实验室的博士后戴熙慧敏和周恩兴等的研究论文：D-Serine made by serine racemase in Drosophila intestine plays a physiological role in sleep（果蝇肠道产生的D型丝氨酸在睡眠中的生理作用）。他们发现了特别的分子——D型氨基酸调节睡眠这一重要的生理学过程。

这一研究有三点新颖的发现

1	D型氨基酸的作用 一般以为生物体内都是L型的氨基酸，约二十年前，科学研究发现体内有D型氨基酸，但很不理解其生理作用。戴熙慧敏和周恩兴等用遗传学和分子生物学方法发现D型丝氨酸在生理上发挥着调控睡眠的作用。
2	肠道的奇特作用 一般认为脑内神经细胞调控睡眠。但戴熙慧敏和周恩兴等发现，虽然合成D型丝氨酸的酶（SR）在神经细胞和肠道上皮细胞都存在，但他们证明，合成酶的基因缺失后，会导致睡眠减少，只要把合成酶放回肠道表皮细胞就可以解决睡眠的问题。
3	所谓兴奋性受体NMDA，却参与促进睡眠 已知NMDA受体是兴奋性神经递质谷氨酸的受体，而D型丝氨酸辅助谷氨酸激活NMDA受体。戴熙慧敏和周恩兴等发现D型丝氨酸通过NMDA受体而促进睡眠。一种想当然的看法是兴奋神经元应该导致觉醒，而抑制神经元应该导致睡眠。戴熙慧敏和周恩兴等的研究表明，睡眠的分子和细胞机理与一般的想法显然不同。

新发现：内源D型丝氨酸的功能

氨基酸有D和L两种构型。长期以来，教科书认为生物体内只有L型的氨基酸，没有D型氨基酸。近二十年发现动物体内有部分氨基酸的D型。但它们不参与蛋白质合成。那么它们起什么功能呢？这是一个谜。如果给动物喂D型氨基酸呢？只能看到外源的、非生理性来源的D型氨基酸的作用，而不能揭示内源、生理来源的D型氨基酸的作用。

戴熙慧敏和周恩兴等通过遗传筛选发现，D型丝氨酸的合成酶（丝氨酸异构酶，SR）参与睡眠，如果SR基因缺失，睡眠减少。在这一发现的基础上，他们进一步研究，总共研究了五个基因和两个药物——两个合成D型丝氨酸的酶，两个降解D型丝氨酸的酶，一个编码D型丝氨酸受体的基因。具体来讲，当任何一个合成D型丝氨酸的酶被基因突变而缺失后，睡眠都减少，而降解D型丝氨酸的酶缺乏后，睡眠却增加。D型丝氨酸受体的基因缺乏后，睡眠也减少。而通过给予不同的化学分子作为药物，发现只有D型丝氨酸可以挽救D型丝氨酸合成酶突变的睡眠表型。

这些实验结果，确定了D型丝氨酸可以调节睡眠。因为遗传突变改变的是内源的D型丝氨酸，所以证明的是内源D型丝氨酸的生理作用，而不是外源D型丝氨酸的非生理性作用。

SR表达在肠道的上皮细胞

戴熙慧敏和周恩兴等发现，合成D型丝氨酸的关键酶SR在果蝇神经系统里面表达于四个神经元中，这与哺乳类不同。哺乳类动物中，存在“SR存在于神经细胞还是神经胶质细胞”的争议。而迄今为止没有在果蝇的神经胶质细胞中检测到SR。戴熙慧敏和周恩兴发现，SR居然表达在肠道的上皮细胞。他们进一步发现，在果蝇全身缺乏SR而睡眠减少时，通过转基因把SR重新引入肠道特定的上皮细胞，就能挽救睡眠减少的表型，让果蝇恢复正常睡眠。

这一结果与近年热门的肠道细菌研究不同，发现的是肠道表皮细胞的作用，而非肠道内所含细菌的作用。

输

戴熙慧敏和周恩兴为共同第一作者，参与者还有研究生杨威、副教授张文霞、化学研究生张晓辉，通讯作者为饶毅。技术员杨光和实验员严萍萍提供了帮助。资助来源于北京市科委、北大清华生命科学联合中心、北京脑科学中心和国家自然科学基金会。

研究组介绍

饶毅

北京大学讲席教授

北京大学理学部主任 

北京大学麦戈文脑科学研究所所长

北京脑科学中心联合主任

实验室研究兴趣：

饶毅实验室用分子生物学、遗传学、生物化学、生物物理学、化学的途径研究神经生物学问题。研究模式生物包括果蝇、小鼠、大鼠和人。

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北京大学IDG麦戈文脑科学研究所

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