2023 ASCO前沿快讯——mHSPC研究进展速递
一年一度的全球肿瘤界盛会-美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间6月2日-6月6日召开，众多重磅研究公布结果，前列腺癌领域也有诸多亮点。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗近年来有了长足的进展，在基石治疗雄激素剥夺疗法（ADT）的基础上，联合化疗以及各种新型药物的强化治疗逐渐成为主流和研究热点，患者也获得了更多的生存和生活质量获益。本次大会，多篇研究公布了mHSPC领域的最新进展，本期益腺学院让我们一探究竟。
LBA5000：前列腺照射用于新发、低瘤负荷、转移性去势敏感性前列腺癌患者：随机、2×2设计、开放标签 III 期PEACE-1研究[1]
>>>> 研究背景
PEACE-1研究显示，ADT联合多西他赛（D）、醋酸阿比特龙和泼尼松（AAP）的方案可改善新发去势敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的总生存（OS）和影像学无进展生存（rPFS）。本次报告了在低瘤负荷人群中PEACE-1研究预先计划的第2个主要终点：前列腺照射（RT）在接受强化系统治疗的患者中的影响。
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研究方法
PEACE-1是一项学术性、多中心、国际化、2x2设计的Ⅲ期研究。双主要终点为OS和rPFS。研究者决定的标准治疗（SOC）包括持续ADT±D（75mg/m2/3周，共6个周期），2017年前为单独ADT或ADT+D，之后则严格限定为ADT+D。如适用，在D治疗完成后给予RT（74Gy/37次分割）。AAP治疗方案为醋酸阿比特龙1000mg/天和泼尼松5mg/天，直至疾病进展或不耐受。
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研究结果
2013年11月至2018年12月间，共1172例患者接受SOC（±AAP）+RT（n=584）或SOC（±AAP）（n=588）。共505例患者为低瘤负荷（0-3个骨转移灶±淋巴结阳性），RT组252例，无RT组253例。各组患者的基线特征相似，中位随访时间6.1年。在rPFS中观察到RT和AAP之间存在定性的交互作用（p=0.026），因而分别评估每个试验组。SOC组和SOC+RT组的中位rPFS分别为3年（99%CI 2.3-4.8）和2.6年（99%CI 1.7-4.6），RT未改善rPFS（HR=1.11，99%CI 0.67-1.84）。当每个治疗组单独与SOC比较时，SOC+AAP+RT组的rPFS显著改善，中位rFPS为7.5年（99%CI 4.0-尚未达到；HR=0.50，99%CI 0.28-0.88，p＜0.0001）；SOC+AAP组患者的rPFS有改善的趋势，中位rFPS为4.4年（99%CI 2.5-7.3；HR=0.76，99%CI 0.45-1.28）。AAP组间比较的HR为0.65（99%CI 0.36-1.19），详见图1。
图1 低瘤负荷人群中不同治疗组的rPFS
而在OS结果中，未达到预先定义的交互作用统计阈值（p=0.12）。RT未改善患者的OS：无RT组和RT组的OS分别为6.9年（95%CI 5.9-7.5）和7.5年（6.0-尚未达到），HR=0.98（95%CI 0.74-1.28，p=0.86），详见图2。SOC组中位OS为7.1年，SOC+AAP+RT组中位OS尚未达到。
图2 低瘤负荷人群中不同治疗组的OS
在低瘤负荷人群中，两组患者发生严重泌尿系统事件的情况详见表1。
表1 低瘤负荷人群的严重泌尿系统事件
RT可改善低瘤负荷患者严重泌尿系统事件的发生（p=0.0006）并延长至去势抵抗时间（HR 0.74，95%CI 0.60-0.92，p=0.007）。在总人群中亦观察到相似结果，详见图3。
图3 在低瘤负荷（上）和总人群（下）中，RT对严重泌尿系统事件（左）和无去势抵抗生存（右）的影响 >>>>
研究结论
前列腺RT联合强化系统治疗（阿比特龙±多西他赛）可改善低瘤负荷mHSPC患者的rPFS和无CRPC生存，但未改善OS。PEACE-1研究亦首次证明了，无论患者转移负荷如何，RT均可以预防严重泌尿系统事件。本研究结果支持ADT+阿比特龙+前列腺RT作为低瘤负荷mHSPC患者的标准治疗方案。对于部分高瘤负荷的mHSPC患者，RT亦可考虑作为治疗选择。
Abs 5014：患者报告的生活质量和生存结局：化疗激素治疗前列腺癌的随机试验ECOG-ACRIN E3805（CHAARTED）分析[2]
>>>> 研究背景
与仅ADT相比， ADT联合多西他赛（D）可改善mHSPC患者的OS和12个月时的生活质量（QoL）。但在该人群中，QoL、疾病特征与OS间的预后关系尚未明确。
>>>> 研究方法
在这项CHAARTED研究的事后探索性分析中，接受ADT和ADT+D的患者每3个月完成前列腺癌治疗功能评估（FACT-P）问卷以评估其QoL。采用Log-rank检验和Cox比例风险模型通过临床和疾病特征评估QoL与OS间的相关性。
>>>> 研究结果
共纳入790例患者（ADT组393例，ADT+D组397例）。单变量分析结果显示，基线时更高的FACT-P评分与更好的OS有关（HR 0.70，95%CI 0.55-0.90，p=0.005）；但在多变量分析中，该相关性无统计学差异（HR 0.80，95%CI 0.62-1.04，p=0.09），详见表2。
表2 FACT-P总评分（四分位）与OS的相关性
基线QoL最低的患者（最低四分位）接受ADT+D治疗后，与仅ADT相比，OS有改善的趋势（HR 0.75，95%CI 0.53-1.05，p=0.09）。相反，基线QoL最高的患者（最高四分位，63%为高瘤负荷）接受两种治疗后的OS相似（HR 0.92，95%CI 0.63-1.36，p=0.69）。
多变量分析结果显示，3个月时更高的FACT-P评分与生存结果有关（HR 0.76，95%CI 0.58-1.0，p=0.05），且独立于治疗组，详见表2。无论哪个治疗组，3个月时QoL评分最高的患者的生存结局相似（HR 1.11，95%CI 0.73-1.67，p=0.63），而3个月时QoL最低的患者接受ADT+D治疗的生存获益优于仅ADT治疗（HR 0.69，95%CI 0.48-0.99，p=0.047）。各组生存曲线详见图4。
图4 不同治疗组（左：ADT+D组；右：仅ADT组）3个月时不同FACT-P评分（最佳25%/最差25%）患者的K-M生存曲线
>>>> 研究结论
本研究显示， mHSPC患者3个月时的QoL与生存显著相关。无论患者肿瘤负荷如何，QoL最差（症状最重）的患者似乎都能从ADT+D治疗中获益。与之相反，虽然QoL最好（症状最轻）的患者多为高瘤负荷，但似乎无法从ADT+D治疗中获益。以上结果表明，在化疗激素疗法用于mHSPC患者时，将QoL纳入考虑有助于临床决策和患者选择。未来应进一步在mHSPC三联疗法中开展前瞻性研究，以验证QoL的预后作用。
Abs 5072：恩扎卢胺、多西他赛和ADT用于mHSPC（ENZADA研究）[3]
>>>> 研究背景
近期研究表明，雄激素受体信号抑制剂（ARSI）联合多西他赛（D）和ADT可改善患者结局。先前的研究显示，PSA血清学完全缓解（CR）与OS改善有关。在E3805研究中，ADT+D组患者12个月时的PSA CR率为28%。本研究假设在新诊断的mHSPC患者中，与传统ADT+D方案相比，ADT联合D和恩扎卢胺（Enz）可以改善52周时的PSA CR率。
>>>> 研究方法
ENZADA研究是一项在mHSPC患者中进行的单中心、单臂的Ⅱ期研究。患者接受ADT+D（75 mg/m2/3周，静脉注射，共6个循环）+Enz（160 mg/天）治疗，直至影像学进展。主要终点为52周时的PSA CR率。次要终点包括安全性/毒性、最佳PSA缓解、至去势抵抗时间（TTCR）和OS。患者根据E3805研究的标准按影像学疾病负荷分层。
>>>> 研究结果
2017年9月至2021年8月，共纳入40例患者，其中36例可评估主要研究终点。截至2022年9月22日，中位随访时间为42.6个月。30例患者（75%）为高瘤负荷，32例有新发转移灶。中位年龄为64.5岁，其中65%（n=26）为白人，35%为黑人或非裔美国人。治疗前的中位PSA为129.5 ng/mL。67.5%（27/40）的患者接受了6个周期的多西他赛治疗。10%的患者（4/40）曾调整Enz的剂量。
22/36例患者（61.1%）在52周时达到PSA CR（p＜0.001），详见表3。14/26（54%）的高瘤负荷患者和8/10（80%）的低瘤负荷患者在52周时达到PSA CR（p=0.25）。13/23（56.5%）的白人和9/13（69.2%）的黑人或非裔美国人在52周时达到PSA CR（p=0.50）。
表3 血清PSA缓解
中位TTCR尚未达到，2年和4年的无去势抵抗率分别为62.4%和53.5%。共11例死亡（3/14黑人或非裔美国人；8/26例白人），中位OS尚未达到。2年和4年OS率分别为83.2%和63.1%。黑人或非裔美国人中，2年和4年OS率分别为85.7%和78.6%；白人中，2年和4年时的OS率分别为82.4%和50.9%（p=0.27），详见图5。
图5 未经调整的OS和TTCR的K-M生存曲线
共17/40例患者（42.5%）发生3-5级治疗相关不良事件，包括1例因结肠炎导致的死亡和3例3级发热性中性粒细胞减少。
>>>> 研究结论
与历史对照的ADT+D相比，ADT+D+Enz改善了52周时的PSA CR率。该结果与ARASENS和PEACE-1研究的结果一致，支持ADT+D+ARSI的三联疗法用于新诊断mHSPC患者。尚未观察到结果有种族差异。
参考文献：
1. Alberto Bossi, et al. Prostate irradiation in men with de novo, low-volume, metastatic, castration-sensitive prostate cancer (mHSPC): Results of PEACE-1, a phase 3 randomized trial with a 2x2 design. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA5000).
2. Daniel Sentana Lledo, et al. Patient reported quality of life (QoL) and survival outcomes: Analysis of ECOG-ACRIN E3805 chemohormonal androgen ablation randomized trial (CHAARTED) in prostate cancer (PCa). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 5014).
3. Earle F Burgess, et al. Enzalutamide, docetaxel and androgen deprivation (ENZADA trial) for metastatic castrate sensitive prostate cancer (mHSPC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 5072).
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编辑：Rudolf审校：Rudolf执行：Gardenia
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