一种可能有效的药物？新冠病毒肺炎最新药物研发情况一览
新型冠状病毒肺炎紧揪着全世界科研人员的神经。
自疫情以来每天都有来自全球的科研人员在发表相关论文，根据Nature统计，截止到1月30日已经有50多篇相关英文论文发表，其中20多篇都来自中国学者。全球各地也在针对2019-cNoV积极研究可能有效的治疗方法及药物，也取得了可喜的进展。
01 一种可能有效的药物？
新英格兰医学杂志报道
2020年1月31日，新英格兰医学杂志报道了美国的第一例2019-cNoV病人案例，披露了他经过8天治疗后各项症状缓解减轻的全过程。
该名男子有武汉旅行史，在出现发烧和咳嗽症状后来到了华盛顿州斯诺霍米什的急诊诊所，在鼻咽拭子和口咽拭子样本，均呈现新型冠状病毒阳性后被进行隔离治疗。
住院的前3天的病人的肺部X光胸片看起来都是正常的，第5天左肺下叶开始出现了肺炎症状，第6天第四次胸部X射线照片显示两个肺中都有基底条状混浊，这一发现与非典型肺炎相符，患者持续发烧，多个部位持续阳性的2019-nCoV RNA阳性。报道称，医生尝试性地使用了研究性抗病毒治疗，静脉注射了Remdesivir（瑞德西韦，一种正在开发的新型核苷酸类似物前药），在第7天晚上开始服用，未观察到与输注有关的不良症状。
在医院第8天（患病第12天），患者的临床状况得到改善。在停止人工供氧后，患者的氧饱和度值提高到94％至96％。先前的双侧下叶罗音不再存在。患者的食欲得到改善，除了间歇性干咳和流涕外，没有其他症状。
该患者住院期间症状与体温变化，来源自新英格兰医学杂志
截至2020年1月30日，患者仍住院。他有发热，除咳嗽外，所有症状均已缓解，咳嗽的程度正在减轻。
Remdesivir是一种核苷酸类似物前药，能够抑制依赖RNA的RNA合成酶（RdRp），在研疗法计划用于埃博拉病毒治疗，但冠状病毒里同样有RdRp，也有望对冠状病毒进行抑制。
在本文末，作者们指出，“这是基于患者恶化的病情，使用美国的“同情用药”（compassionate use）原则进行的治疗。尽管在治疗之后，这名患者的病情出现了迅速的缓解，但我们依然需要进行随机对照的临床试验，来确定Remdesivir和其他在研药物在治疗新型冠状病毒感染上的安全性和有效性。”
换言之，RNA变异的不同，变异多少的不同，治疗效果很有可能是因人而异的。
02 Remdesivir拟进入三期临床试验
Remdesivir的研发公司吉利德目前也已经积极行动起来。
美国时间1月31日，吉利德科学全球首席医疗官Merdad Parsey博士代表公司发布如下声明：
吉利德正与全球的卫生机构密切合作，提供在研药物Remdesivir用于试验性治疗，以支持应对新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的爆发。吉利德与美国食品与药品监督管理局（FDA）、美国疾病控制和预防中心(CDC)、美国卫生和公共服务部（DHHS）、中国疾病预防控制中心、中国国家药品监督管理局（NMPA）、世界卫生组织（WHO）、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）等组织机构以及研究人员和临床医生一起，正在我们所擅长的抗病毒领域，全力贡献我们的专业能力和资源，帮助患者和各界共同抗击2019-nCoV。
Remdesivir尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。Remdesivir是在研药物，没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下，治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求，在当地监管机构的支持下，吉利德提供了试验性药物Remdesivir，用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗。
吉利德正在配合中国的卫生部门开展一项随机、对照试验，以确定使用Remdesivir治疗2019-nCoV感染者是否安全和有效。我们也在推进使用2019-nCoV病毒样本对Remdesivir进行适当的实验室测试。
同时据FierceBiotech报道称，吉利德（Gilead）正在考虑将其RNA聚合酶抑制剂Remdesivir重新开发作为目前在中国爆发的新型冠状病毒肺炎的治疗药物。
另外，吉利德Remdesivir针对2019-nCoV感染的III期、随机、双盲、安慰剂对照试验虽然尚未正式公布，但是已经收到了ClinicalTrials的登记通知，显示该研究将于2月3日至4月27日在中日友好医院正式启动针对270个轻度/中度新型冠状病毒患者III期临床试验，由曹彬教授主导。
吉里德科学（Gilead Sciences, Inc）是一家以抗病毒药物而闻名于世的生物制药公司，在过去的20年里，吉里德先后上市了多种抗HIV和HCV药物，抗流感病毒药物达菲也出自吉里德之手。
这是一家通过不断并购，构筑强大产品护城河的企业。目前，该公司垄断了艾滋病治疗市场，在2017全球250亿HIV市场中，吉里德市场占有率达到了56%。
2月2日，新京报记者在国家药监局药品评审中心（CDE）网站获悉，新冠肺炎潜在有效药物瑞德西韦临床试验申请已经获受理。
03 科学界其他声音怎么说？
1月27日时，Science发表了一篇名为Can an anti-HIV combination or other existing drugs outwit the new coronavirus? 的文章，“当令人恐惧的新病毒在人类中出现时，科学家们花费了数月甚至数年的时间来开发和测试疫苗。寻找新疗法也需要很长时间，但是还有另一种选择：尝试现有药物，看看它们是否具有抗新病毒的活性。”
Science文章
该文介绍，研究者还使用了实验药物remdesivir和干扰素β-1b组成的干扰病毒聚合酶的组合进行了测试。这种组合对中东呼吸综合征感染的小鼠表现良好，能够减少病毒复制，改善肺功能。它可能对2019-nCoV也起作用。
范德比尔特大学（Vanderbilt University）的病毒学家马克·丹尼森（Mark Denison）说：“Remdesivir对每一种冠状病毒都有一定效果，如果这次没用，我也会感到惊讶。”
但研究人员警告说，小鼠模型只近似于人类的中东呼吸综合征。丹尼森说，不管使用哪种药物，如果感染后不久服用，它们起作用的几率就越大。“SARS、中东呼吸综合征、新型冠状病毒和其他导致严重肺炎的病毒的挑战在于治疗的窗口期很短，”他说。Remdesivir能够降低体内的病毒水平，丹尼森说，“但是如果你想对疾病产生重大影响，你必须及早找到病人。然而，许多呼吸道感染患者只有在出现严重症状后，才会就医。”
现任上海市公共卫生临床中心党委书记、复旦大学附属华山医院院长助理卢洪洲教授1月26日也曾在公众号发表《公卫·科普 | 武器！面对新型肺炎，我们并非束手无策——2019新型冠状病毒的抗病毒治疗选择》一文，提及这一药物Remdesivir：
Remdesivir（RDV，GS-5734）是吉利德（Gilead）公司研发的一款新型核苷类似物抗病毒药。核苷类似物可以通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒治疗效果。RDV目前主要是作为埃博拉病毒的试验药物正在进行相关研究，其在体外具有很强的抗丝状病毒效果，目前已经完成III期临床试验。2016年《柳叶刀》杂志报告了一例埃博拉患者病例，这名来自苏格兰的39岁护士在人道主义工作时不幸被感染，因脑膜炎接受住院治疗，其脑脊液中发现了埃博拉病毒，她在接受RDV的试验性治疗14天后，脑脊液中的病毒水平缓慢下降到无法检测，最终康复。随后研究发现，RDV不仅对埃博拉病毒这类的丝状病毒有效，对于呼吸道合胞病毒、冠状病毒、尼帕病毒（Nipah virus）、亨德拉病毒（Hendra virus）也有抑制效果。
图为remdesivir的结构式（图片来源：Meodipt）
通过对人肺上皮细胞进行冠状病毒培养，发现RDV具有强效的抗病毒疗效，对于MERS-CoV和SARS-CoV，其半数有效浓度（EC50）均为0.07μM，相比之下，克力芝对于MERS-CoV和SARS-CoV的EC50值分别为8μM和17μM。动物实验表明，预防性和早期使用RDV能够明显降低SARS-CoV、MERS-CoV感染小鼠的肺组织病毒载量水平，同时改善肺功能、缓解症状。进一步的研究发现，与克力芝联合IFN-β相比，RDV在体外细胞培养以及动物实验中的表现都要更优，并且是唯一能够改善肺组织病理损伤的治疗药物。
从目前的研究数据看，RDV可能是最具潜力的抗新型冠状病毒药物。
医药研发相关专业人士对造就表示，从严谨的角度来说，目前这样的单个案例不完全具备统计学意义，没有随机、对照、空白数据，也无法确定说现有这个案例中，一定是吉利德的Remdesivir起了作用，从药物的完整流程来说现在下结论说这个药一定对2019-nCoV有效是不严谨的，而目前中国许多冠状病毒肺炎康复的病例都是基于自身免疫康复的。除此之外他也强调，许多药物的药理、毒理、及相应副作用都是较长时间才能显现的，只能讲具有一定前景。
不过，对于广泛担忧的该药物的安全问题，2019年12月，新英格兰医学杂志发表了一篇A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics的文章，其中表明了remdesivir的2期临床实验结果长期使用上是安全的。但由于该药物还未正式上市进入生产线，大批量合成生产供应可能存在一定的困难。
04 除此之外，我们并非束手无策
目前国家卫健委颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》中显示，目前此类肺炎目前尚无有效抗病毒药物，一般性治疗方案中采用的是抗病毒药物α-干扰素雾化吸入，以及抗HIV病毒药物洛匹那韦/ 利托那韦，严重患者酌情短期内使用糖皮质激素。
《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》
干扰素（IFN）是一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族，可分为α、β、γ三种类型。干扰素α（IFN-α）是人类应对病毒感染非常重要的免疫保护性细胞因子，可诱导同种细胞产生抗病毒蛋白，形成抗病毒状态，限制病毒的进一步复制和扩散。
洛匹那韦、利托那韦是一个复方制剂，其中的“洛匹那韦”（lopinavir）和“利托那韦”（ritonavir），洛匹那韦是一种蛋白酶抑制剂，可与HIV蛋白酶催化部位结合，干扰病毒的装配过程，因此作为抗病毒药使用。利托那韦也是一个HIV蛋白酶抑制剂，但是低剂量的利托那韦还可以通过抑制肝脏代谢，从而提高洛匹那韦的血药浓度。
“非典”（SARS）、中东呼吸综合征、武汉肺炎都是由于冠状病毒所导致，虽然这些病毒有所不同，但是与HIV一样，都属于RNA病毒，在病毒的复制、组装过程中，可能使用一些相似的蛋白功能。该药物在非典时期也曾用于抗冠状病毒，但目前尚无定论。
另外根据医药魔方消息，医药魔方平台收录的信息显示，当前在研的抗2019-nCoV病毒感染项目已经有7个，除了最近几天为众人所知的阿比多尔、瑞德西韦（吉利德，RNA聚合酶抑制剂）、法匹拉韦（海正，RNA聚合酶抑制剂）、洛匹那韦（艾伯维，蛋白酶抑制剂）等小分子抗病毒药物外，还有诸如CR3022这样针对S蛋白的大分子单抗药物，只不过还处于临床前研究阶段。
05 短期内有可能出现疫苗吗？
中国工程院院士、国家卫生健康委高级别专家组成员李兰娟在1月28日接受新华社采访表示，目前已经分离出五株病毒，其中有两株特别适合用以研究疫苗。分离到种子株之后，还要把种子株的病毒在细胞中培养，让它长到一定的量，这就需要一个多月。大量的细胞病毒拿到了，还要进行灭活，并对它的免疫原性如何，能不能预防、有没有效果、有没有毒力、会不会造成新的感染等开展实验。所以，加起来最快速度要三个月才能证明疫苗有效。
同时，国际上也有多个团队在积极研发新型冠状病毒的相关疫苗，但由于疫苗的安全性问题责任非常重大，它会同时投放给数以万计的人士。因此美国生物科技公司Moderna Therapeutics执行长班塞尔（Stephane Bancel）表示，虽然全球都在努力研发，但没有一家药厂能在今年夏季前研发出可用的武汉肺炎疫苗。
病毒
时代杂志近期刊登了一篇The Wuhan Coronavirus Is Spreading Fast. Will Doctors Be Able to Find a Treatment Before the Outbreak Ends？的报道中提到，2003年SARS爆发后，美国的研究人员生产了一种疫苗，并进入第一阶段的人体试验，以测试新药的安全性。但美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）主任安东尼·福奇博士（Dr. Anthony Fauci）说，这一努力从未取得任何进展，这主要是因为随着疫情的结束，研究重点发生了转变。从理论上讲，将SARS疫苗模型调整为武汉冠状病毒是相当容易的，中国研究人员已经对这种病毒进行了测序。福奇博士表示，另一种选择是使用以前的单克隆抗体，这种抗体可以帮助免疫系统攻击外来物质。
NIAID正在与马萨诸塞州的生物技术公司Moderna合作，将一种实验性疫苗投入第一阶段的试验，他估计这个过程大约需要三个月并花费数百万美元。这并不意味着人们可以很快接种疫苗——第一阶段的试验只是意味着药物在人类身上的安全使用又迈进了一步。
福奇博士还表示，业界对开发冠状病毒抗病毒兴趣不大，因为病毒家族中的许多病毒会导致相对无害的疾病，如普通感冒。但针对2019-nCoV等新疾病，抗病毒药物可能比疫苗的投资回报更好。许多疫苗只保护人们免受一种疾病的侵害，但对Remedesivir的研究表明，这种药物对多种冠状病毒有效，尽管这一假说仍需要测试来证实。为此，实验室正在制作一份病毒副本进行检测，但这项工作也可能使用从美国患者身上采集的活病毒样本来完成。
06 从研发到生产，药物研发为什么这么困难？
针对新病毒去设计出对症的新药，找到靶点、潜在药物空间、药物筛选再到临床试验、注册等等是一个极其漫长的过程，这途中可能还有无数次的失败。一个在实验阶段对病毒有效的药物，在进入人体后的面临的状态又极为复杂，可能与人体内部系统之间发生更为复杂的变化，而不同人身体上生理差异又将影响药效的发挥……可以说，新药研发没有一蹴而就的事情。
新药研发不是一蹴而就的
因此从已上市或已接近临床的现有药物中去筛选可能对有2019-nCoV有效的药，是许多科研团队当下正在抓紧做的事情。从科学严谨的角度来说，我们必须要指出，公众所期待的突然从天而降一款能完全对症该病毒的“神药”，是一件可能性微乎其微的事情。相关的疫苗研发虽然在进行中，但也需要更长的时间周期去验证。
人类认识自然、改善自然环境本身就是一个漫长的过程，现代科学技术突飞猛进的发展使得我们常常错觉我们已经无所不能，但其实科学的每一个小小的进步，都蕴含着无数的心血实验成果的积累。我们期待着在全球的科研人员的努力下，能尽早看到更多的好消息。
文字 | 李莹、一成
资料参考：