AD神经影像研究专家：带你一起看名人名杂志文献|边读边点评

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阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病。神经影像研究发现AD患者伴随着大脑功能网络的连接异常，而AD患者是否在疾病的早期风险阶段（主观认知下降阶段）出现与认知行为关联的脑网络连接异常尚不清楚（指出现存问题）。研究该问题对理解AD早期发展的脑机制，建立AD的早期预警和辅助诊断的影像学方法十分重要（点明研究意义）。

一项发表在国际AD界顶尖杂志《Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring》上的研究，对AD的不同阶段（研究对象），包括主观认知下降阶段、轻度认知功能障碍阶段、 AD痴呆阶段的静息态功能磁共振影像进行了分析（研究内容），发现了与认知损伤相关的脑功能异常连接模式（研究结果）。 

研究方法

1.被试

58名老年被试，包括16名主观认知下降（Subjective Cognitive Decline，SCD）被试，21名轻度认知功能障碍（Mild Cognitively Impaired, MCI）被试，8名AD痴呆被试，13名认知正常（Cognitively Normal, CN）被试。

2.神经认知变量

所有被试进行临床评估和神经心理学测量，包括：

（1）加利福利亚词语学习测试（California Verbal Learning Test，CVLT），用来评估情景记忆功能；

（2）威斯康星卡片分类测试（Wisconsin Card Sorting Test，WCST），用来评估执行功能；

（3，4）认知损伤抱怨指标（Cognitive Complaint Index，CCI），包括CCI受试者本人（self）和知情者（informant）分数，用来评估认知损伤程度；

（5）最高CCI分数（CCImax），取self分数和informant分数的最大值，用来评估AD后期可能出现的自我认知缺失。

3.神经影像分析

（1）采集每名被试的静息态功能磁共振脑影像数据；

（2）根据Shen et al. (2013) Neuroimage 82:403–15模板将大脑划分为278个脑区，计算每对脑区时间序列的皮尔逊相关，得到278×278的功能连接矩阵；

（3）根据Yeo et al.（2011）J Neurophysiol 106:1125–65模板将278个脑区分为7个皮层网络、皮下核团以及小脑共9个功能网络，得到9×9的功能网络连接矩阵。

4.连接独立成分分析（ConnICA）

将所有被试的个体功能连接矩阵合并为组水平的功能连接矩阵（行为被试，列为被试的功能连接矩阵的上三角元素），即得到58×38503的矩阵（图1）；

对该组水平连接矩阵进行独立成分分析，得到（1）互相独立的功能连接模式；（2）每个被试在各功能连接模式中所占的权重（图1）。

图1：connICA方法示意图

5.统计分析

（1）利用单因素方差分析或卡方检验对四组被试的人口形态学指标和神经认知变量进行组间差异分析；

（2）利用多元线性回归分析对功能连接模式和神经认知变量之间的关系进行分析。将功能连接模式对应的被试权重值作为因变量，年龄、性别、受教育程度作为预测变量建立回归模型，在此基础上预测变量每次添加一个神经认知变量，通过比较有神经认知变量和无神经认知变量下模型拟合度R²来确定该神经认知变量与功能连接模式的相关性。

研究结果

 1.功能连接模式的确定

采用ICA方法得到3个功能连接模式：（1）静息态网络（Resting-state Network, RSN）模式；（2）视觉网络（Visual Network, VIS）模式；（3）额顶-默认网络（Frontoparietal and Default Mode Networks, FP-DMN）模式（图2）。

RSN-模式表现为各功能网络内的连接强度具有一致性；VIS-模式表现为视觉网络内功能连接强度相比其他网络显著增强；FP-DMN模式表现为额顶-默认网络间的功能连接强度相比其他网络显著增强（图2）。

图2：connICA方法得到的功能连接模式

2.功能连接模式与神经认知变量的相关性

单因素方差分析或卡方检验结果表明四组被试的年龄、性别和受教育程度无显著组间差异；神经认知变量CVLT-延迟、WCST、CCI得分均有显著组间差异，其中CN组具有最高的CVLT-延迟和WCST得分（图3）。 

图3：人口形态学指标及神经认知变量组间差异分析（临床资料表）

多元线性回归分析表明:

（1）RSN-模式与CCI-self分数呈负相关

将年龄、性别和受教育程度作为预测变量时R²为0.11，将CCI-self分数加入模型后R²达到0.2且CCI-self分数可以显著预测RSN-模式被试权重，即认知损伤自我抱怨得分（CCI-self分数）越高，RSN-模式的被试权重越低（图4A）。

（2）VIS-模式与CCImax分数呈负相关

将年龄、性别和受教育程度作为预测量时R²为0.01，将CCImax分数加入模型后R²达到0.10且CCImax分数可以显著预测VIS-模式被试权重，即被试认知损伤得分（CCImax分数）越高，VIS-模式的被试权重越低（图4B）。

（3）FP-DMN-模式与CVLT分数呈正相关

将年龄、性别和受教育程度作为预测量时R²为0.11，将CVLT分数加进来时R²达到0.14，且被试情景记忆得分（CVLT分数）越高，FP-DMN-模式的被试权重越高（图4C）。 

图4：神经认知变量与功能连接模式的关系 

研究结论和意义

该研究使用连接ICA方法，将AD的主观认知下降阶段、轻度认知功能障碍阶段、AD痴呆阶段联系起来分析，发现AD在主观认知下降阶段已经出现大脑功能连接模式（RSN-模式、VIS-模式、FP-DMN-模式）与认知异常的关联（只说最主要的研究结果）。

研究表明采用基于神经影像的脑连接组学方法对揭示AD等神经退行性疾病（归类拔高）的认知损伤和功能连接模式的复杂关系具有重要价值。需要注意的是，该研究的样本量较小，仍需要多中心大样本研究以验证目前的发现（同时指出研究不足）。

 图文编辑：贺永教授团队

参考文献

Contreras JA et al. (2017) Cognitive complaints in older adults at risk for Alzheimer's disease are associated with altered resting-state networks. Alzheimers Dement (Amst), 6, 40-49. doi: 10.1016/j.dadm.2016.12.004.

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