预备颠覆糖尿病治疗的“少数派” | 江湖
创业者 科学家 投资人勾画快速演进的创新业态
记者 | 程昊红
Cheng.Haohong@PharmaDJ.com
编者的话：本文为上周五（9月9日）江湖栏目《预备颠覆糖尿病治疗的“少数派”》更新版。
北京时间上午10点，电话接通了远在大洋彼岸美国南加州的严海博士，正是当地晚上7点，而他正在一次爬山健身的途中。
在中美两地奔波，是严海的工作常态，充沛的精力也是这位科学家能成为创业者的关键所在。在安进专注抗体和蛋白新药研发18年后，2011年他在美国创立瑞美德生物医药（以下简称瑞美德），2014年，在北京创立了科信美德生物医药（以下简称科信美德）。
对于严海来说，创业是一个纠结的决定，他总是笑称是被“逼上梁山”。在创新药物开发这条荆棘之路上，公司启动时，他也面临过不少同行对公司的方向和正在研发的产品是否能够最终成为药物的质疑。
近5年来，在严海的坚持下，瑞美德和科信美德始终以G蛋白偶联受体技术平台为研发的核心进行抗体药物开发，而在平台上首个进行开发的、有望为糖尿病治疗带来全新方案的抗体药物候选REMD-477也逐渐引起业界的关注。
严海博士
创业之初，严海就坚定了研发创新药的决心，在排除掉了他和创业团队不擅长的小分子药物、生物仿制药等方向后，他们把目标锁定在自己团队的强项：抗体生物新药的开发。
从头开始研发一个新药，必然会花费很长的时间，考虑到这一点，严海和团队选择了先与老东家安进接触，引入胰高血糖素受体抗体候选分子REMD-477。之所以选择引入这个项目，是因为这个项目是严海在安进时所领导建立的G蛋白偶联受体抗体平台所研发成功的第一个抗体分子，REMD-477同时也是全球第一个针对胰高血糖素受体的抗体药物。
“与大的制药企业合作，引进合适的具有前途的候选药物分子可以说是一个新药研发的发展趋势，但方向一定要把握好，关键点在于团队必须对项目的靶点的生物学和病理学有非常深刻的理解。我亲自操刀REMD-477这个项目，对于该药靶生物学和病理学的正确性也就更有信心。”
包括REMD-477在内的一系列胰高血糖素受体抗体一共有4位专利发明人，严海和瑞美德的共同创建人Thomas C. Boone正是其中两位。加上瑞美德创始团队成员人用自己的资金付了首付款，使得瑞美德与安进的接触和谈判变得相对容易开展和进行。最终，安进公司基于对瑞美德团队的信任和认同他们对项目的执着，瑞美德获得了包括REMD-477分子在内的针对胰高血糖素受体的所有抗体的全球独家专利许可，同时拥有全球的唯一生产和销售权。
项目引入成功并没有让瑞美德团队立刻松懈下来，因为基于大鼠长毒试验中的一个发现需要进一步解释，FDA对该分子发出了临床暂停令(clinical hold)。要继续开发该项目，必须先解除临床暂停令。
团队用了6个月时间，准备了上千页资料后，从生物学，毒理学和遗传学方面解释了先前的发现，终于成功说服FDA，解除了对REMD-477的暂停令。自此之后，REMD-477才算“起死回生”，开始进入了瑞美德的临床开发。
当回顾REMD-477迄今为止的发现和开发历程时，严海坦承，最艰难的是面对来自业内对药靶的种种质疑。
胰高血糖素受体作为药靶并不是近几年的事。1972年，美国德克萨斯州西南医学院终身教授Roger H. Unger博士就提出了一种理论。他发现，任何类型的糖尿病，都会伴随胰高血糖素的不正常上升。所以他认为，糖尿病不光是胰岛素缺乏造成的，而是胰岛素和胰高血糖素的相对不平衡造成的，阻断胰高血糖素升高血糖的机制，也可以降低血糖的浓度，最终达到治疗糖尿病的目的。
严海用一种更生动的方式解释这一理论：“以一个面口袋来做比喻，胰岛素的作用就是从外面往面口袋里装面粉，而胰高血糖素就是在口袋里面自己合成血糖。如果口袋只能装10kg，到了极限你就无法再装进更多的面粉，这就是所谓的胰岛素不应答。而通过阻断胰高血糖素升血糖通路，则是降低内源性血糖的合成，相当于降低口袋中原有面粉的量，把口袋空出来，起到重新平衡胰岛素和胰高血糖素的信号通路的作用。”
实际上，自此理论提出之后，已有很多针对胰高血糖素受体这个靶点进行的小分子药物开发，但是由于种种原因，这些小分子药物无一例外都失败了。所以，一直没有证据来证明这个理论，40多年来，阻断胰高血糖素而降低内源血糖的合成从而治疗糖尿病的理论一直是少数派。
如果说小分子药物的悉数失败成为业内质疑阻断胰高血糖素通路治疗糖尿病的第一个理由，那么另外的担忧则来自于多年来没有成功开发任何针对G蛋白偶联受体的抗体药物的先例。做抗体药物首先要产生抗原，抗原一般是纯化的蛋白，由于G蛋白偶联受体非常复杂，跨过细胞膜7次，纯化之后会导致生物活性的丧失，这就让其很难成为抗体药物的抗原。
不过，尽管有多种质疑，在严海看来，胰高血糖素受体依然是个真正的药物靶点，这么多年尝试的失败，并不是一个生物学的问题，而是一个技术性的问题。成功开发的G蛋白偶联抗体受体平台，为该类复杂的受体成为抗体的药靶从而筛选药物候选分子提供了技术性的可能性。
据严海介绍，目前瑞美德和科信美德正在美国进行REMD-477针对2型糖尿病的临床Ⅱ期，同时针对1型糖尿病的临床Ⅰb期。
数据显示，在2015年全球销售最高的10个糖尿病药物中，胰岛素产品霸占了一半左右的市场。全球医药产值每年约7000亿美元，胰岛素市场每年就达到200亿美元。全球大量的科研机构及制药公司也一直以增加血糖的利用和吸收作为糖尿病新药的研发方向。
严海表示，和胰岛素治疗相比，胰高血糖素受体抗体有可能预防低血糖症风险以及糖基化产物对心血管系统的长期损害等。在胰岛素统治的糖尿病治疗领域，REMD-477取得的突破性结果，可能预示着一种革命性的，全新的治疗方案。
而理论与实践的相互佐证，也让“少数派”理论有了逆袭的机会，逐渐受到业内主流的认可。同样在2015年，瑞典斯德哥尔摩，主管诺贝尔医学奖和生理学奖的卡罗林斯卡医学院举行了遴选潜在诺贝尔奖获得者的会议，Unger教授获邀出席，演讲40年前提出的理论和针对胰高血糖素受体的抗体药物开发的进展，作为理论的实验证明，严海也共同参与了这次会议。
从美国到中国
从创业美国，到梦回中国，对于严海而言，其实也有很多机缘在其中。
2013年，严海回国寻找投资人推进项目未果，就在即将离开中国时，有人推荐了科信必成创始人王锦刚。抱着试一试的态度，严海与王锦刚在上海虹桥火车站一家咖啡馆中会面，只用了半小时就敲定了投资。
2013年5月，北京市市长王安顺和中关村管委会郭宏主任到美国访问，接触到严海团队，希望严海将这个项目引入中关村。因为如果药物在美国上市之后再引入中国，会晚5到10年。为了让药物能够在中国尽快上市，也看重中关村对创新项目的政策扶持。2014年，科信美德正式成立并且落户中关村。争取在中国早日进入临床开发。
他进一步表示，中国和美国的临床开发情况不一样，美国的道路比较清晰，很多环节可以采取外包，这样可以最大限度地加快全新药物的开发。REMD-477在美国先上临床，是因为条件已经成熟，是项目和公司价值的最大化。而在中国，科信美德也一直在与CFDA进行沟通，会在近期提交申报资料。“中国还在生物新药的探索阶段，要开发创新药，很多行政方面的事情还要继续放开，监管更需要宽进严出。”
而对于公司未来的发展，严海则介绍了两步走策略。“一方面，开发一个已有的药物候选分子的新的适应症要比开发一个全新药物快的多。所以增加REMD-477候选分子的新的适应症成为公司目前最主要的开发方向。另外一方面，G蛋白偶联受体大概有400多个，其中有很多是验证过的药靶，利用G蛋白偶联抗体技术平台开发针对这些药靶的全新的具有世界领先水平的抗体药物，也是公司努力的方向。”
责编 | 毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
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