鹍远基因：从技术大牛到产品大牛 | 江湖之张江

鹍远CEO张江立

撰文 | 施樱子

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伴随国内二胎生育高峰的来临，医院产检人数也急剧增加，不过，有不少妈妈感觉孕检比原来简单，比如，痛苦的羊水穿刺检查不见了。事实上，“唐筛”这项检查并没有被取消，只是原来的检测方法被无创产前基因诊断技术（NIPT）所取代。

鹍远基因创始人之一的高远，即是NIPT的发明人之一。这项技术还进入了《时代》杂志的2008年度十大医疗突破榜单。身为约翰霍普金斯大学教授的高远，同香港中文大学教授卢煜明于2008年合作的论文发表在PNAS上，就研究非侵入性的产前遗传学检测技术的进展做了叙述，称该技术首先于21号染色体三体综合征（即唐氏综合征）上取得突破，奠定了无创产前DNA检测技术的基础。

值得一提的是，高远在多年参与技术原型的改进之后，开始策划产品在中国的落地——包括与几位合伙人一起成立了鹍远基因这家公司，使用的是在一代产品基础上改进的二代产品。一代产品有一个比较大的缺点就是假阴性率比较高。“我们采用的二代新技术能够让原有产品的假阴性率大大降低，从技术上减少了测错的风险。”鹍远基因CEO张江立说。

除了产前诊断以外，鹍远基因还有两个重要的产品板块：肿瘤诊断和感染诊断，这两类产品在肿瘤和耐药细菌的用药指导上将扮演重要的角色。

事实上，鹍远基因是高远教授的第二次创业。第一家公司是在美国成立的MDQ，主要从事医学大数据的应用，帮助美国凯撒集团和药明康德在内的许多公司做数据信息分析。

在“鹍远”这个名字中，“远”取自高远，而“鹍”则源自另一位创始人、来自美国加州大学圣地亚哥分校的技术大牛张鹍。张鹍教授在单细胞测序基因组技术、甲基化研究等方面的研究处于国际领先地位。其实验室和合作者一起在2006年第一次实现单细胞全基因测序，2009年又和高远一起开发出了第一个大规模DNA甲基化靶向测序技术，凭借其出色的科研实力，美国国家健康研究院（NIH）也给予其实验室强大的支持，在过去的几年中实验室获得了2500万美元的科研经费。2016年又相继在Science和Nature Biotechnology上发表单细胞测序和甲基化测序的论文。

投资人一眼相中的团队

可以说，这个团队的技术创始人实现了技术互补——张鹍更擅长于测序方法的改进，而高远在测序后信息的整理分析上有自己的绝招。

除此之外，团队成员曾经的偶遇和共事经历显示出了他们之间特别的缘分。这个团队的创始人一共有5位，高远和张鹍共同师承美国哈佛大学新一代基因测序技术的奠基人George Church教授，在科研上紧密合作十几年。而张鹍和刘蕊是师徒关系，刘蕊曾经是张鹍的博士后研究生，毕业之后又在张鹍的实验室中工作了一段时间。更加凑巧的是，公司两位负责运营和管理的CEO和COO，他们与负责产品开发的三位技术大牛之间过去也建立了深厚的联系：CEO张江立在复旦大学求学的时候是张鹍的同学，而在华尔街JP Morgan等投资银行工作多年的另一位COO刘强也是高远多年的老朋友。现在除了张鹍和高远还在美国以外，其他三位都已经回到中国开始全职参与公司的运营。

鹍远的创始人张鹍博士（左）、高远博士（右），和他们的导师、鹍远科学顾问委员会主席George Church教授。

从左至右：张江立博士、CTO刘蕊博士（中）、COO刘强博士

2016年4月，鹍远完成了A轮融资，领投的是礼来基金。根据礼来的介绍，这次对鹍远的投资除了技术以外，他们的团队组成也让礼来基金眼前一亮，不但团队成员之间的技术和特长能够形成互补，而且成立公司之前他们就已经结下了深厚的情谊，双方自共同创立公司以来两年多相处得非常融洽。

“有投资人说过，如果创业团队的核心成员相互认识短于三年的话，就不投这个公司了，创业的火花很容易出现，喝一杯咖啡就会有，但是真的创业就像过日子一样会有很多磕磕碰碰，各方观点会不一样，少不了争论，所以这时候没有长期的信任基础，就容易影响公司未来的发展，而我们5个人之间大概都有10年以上的信任和友谊在里面，所以我们即使争论得面红耳赤，也不会一拍即散。”张江立说。

用临床思维设计产品

鹍远基因特别注重产品开发与临床需求，对于23&Me这样B2C的产品设计他们并没有涉及，更多的产品是服务于临床。

以肺癌的治疗为例。目前靶向治疗已经成为肺癌的一线治疗手段，但在使用靶向药物之前首先要检查患者的肿瘤是否有对应的基因突变，因为只有存在相应基因突变的患者，靶向药物才能产生治疗效果。而更进一步的有些肺癌患者可能会接受免疫疗法，但现在也有越来越多实验表明免疫治疗的效果也与基因相关。张江立说：“今年ASCO上有很多相关的文献报道，Cell杂志上也有文章描述那些基因总突变率高的患者，其免疫治疗效果要远远好于突变率低的患者，具体产生这个现象的原因目前科学家还在探索。”

除此之外，如果患者使用的是化学疗法，其治疗效果及毒性仍然与基因有关，只不过这并非由后天的基因突变决定，而是由患者先天的基因表型决定的。不同的患者对化疗药物的敏感性以及毒性的反应都不一样，在能够达到治疗作用的前提下，使用的药物越少越好。

所以，肿瘤治疗已经从过去单一地考虑放疗、化疗还是靶向治疗发展到了现在的精准治疗，而基因检测已经成为肿瘤精准治疗的重要依据。张江立说：“公司现在把用药和治疗指导作为第一重要的发展领域，公司的液态活检和穿刺样本检测产品，可以做到不管采集到的样本是何种类型，都能把疾病的信息全景地展现给医生和患者，帮他们做出治疗方案判断以及监测耐药和复发。”

他说：“中国的肿瘤患者用药前接受基因检测的比例不到10%，而且大多数还只是接受单基因检测。例如肺癌有8个主要的基因变异，接受单基因检测就意味着需要一个个基因进行检测和排除，同时每个单基因测序都需要花费1~2周的时间，医生和患者都要靠猜和等待；如果采用多基因检测，成本只相当于2~3个单基因检测，但能够快速且准确地把所有用药的可能性一次性都告诉医生，这个为医生和患者提供的信息价值可以说远高于前者。”

此外，耐药细菌的检测也是类似，原来需要通过在培养皿中培养细菌来观察患者感染的细菌对哪种抗生素敏感，这种方法比较慢，而且通过检测人员肉眼判断出来的检测结果不一定准确。目前鹍远在研制一种针对细菌感染诊断的快速测序方法，使临床医生能够快速确定感染细菌的种类，有针对性地处方，减少抗生素滥用。

鹍远同时也在参与新药的研发，例如与嘉和生物合作开发免疫治疗药物的伴随诊断产品，计划是开发一套伴随诊断方法，以帮助新药筛选受试者。一旦新药获批上市，这款诊断产品也将一并获批。这个案例在中国还很少，但张江立早在十几年前就已经接触到了这个概念并参与项目的执行，当时第一个靶向治疗药物罗氏的赫赛汀计划在中国上市，张江立即将美国FDA获批的两款伴随诊断产品引入中国进行验证性临床并完成最终的上市注册，这个工作未来很有可能在鹍远会再执行一次。

引领行业发展中的思考

鹍远在不断研发新产品的同时，还在呼吁基因测序行业要建立起统一的标准。针对测序结果各家公司不统一的情况，张江立曾经在会议上多次提出：不能用科研的方法来解决临床问题。

他介绍说：“国内有很多做高通量测序的公司，之前是做科研背景出身的，科研是找未知数、探索性的研究，方法越新越好，但临床讲求的是可靠性、可重复性，同样的一个标本不论是哪家公司来检测，结果应该要是一样的，如果用做科研的思路来做临床，就会出现大家各自得出的结论不一样的情况。”

目前鹍远在制定和实施基因检测的标准化SOP流程。产品需要经过大量样本的验证，这个在鹍远被分成了3个步骤来实现：

首先是前面所述的通过技术的革新来提高产品的灵敏度、特异性和准确度。

其次是在技术流程上的改进。检验方法的操作要做到简便、快速，方法越困难，对人的要求越高，对人的依赖性也越高，检测的重复性越差；同时，把数据分析全部交给机器，高远和他的生物信息学团队为公司开发了一款专门用于数据分析和临床解读的软件，以消除看漏或者看错的人为误差。

最后，产品交付的时候他们对客户的操作进行培训，指导和帮助客户，使得他们的操作流程和标准能够做到和公司内部统一，这样的培训一般一个客户要持续两个月。

国内创业的收获和难题

在张江立看来，他们团队到中国来创业，遇到的困难还是要比预期少很多。张江的商业环境非常成熟，在生物技术企业和人才等方面具备了很强的集聚效应，尤其是孵化器的服务，更是得到了张江立的认可。

“去年一月份公司和孵化器签约，四月份就可以开始做实验了，中间还隔了一个春节。”张江立说。

困难当然也是有的。在人才方面，和基因行业打了20多年交道，从免疫组化开始将多款当时世界先进的分子诊断技术引进中国的张江立认为，现在中国精准医疗的人才培养仍然跟不上行业的发展步伐，因此公司的主要技术研发部门目前还是放在美国，那里的实验室有十几位全职的研究人员在为公司工作。但国内的技术型人才还是不少，本来这很有利于项目的落地，无奈上海的房价太高，公司已经很难留住年轻人。

在中国企业自由获取国际信息以及实验试剂进出口的现实问题上，张江立说：“在美国订试剂是24小时到货，所以在美国做研发一周可以换两个想法，但在中国试剂购买以后没有两三周都是到不了的，因此两周也做不了一轮实验，毕竟研发和生产不一样，没法预测明天会需要什么试剂，这也直接制约了研发的速度。”张江立希望这些问题能够尽快被解决。

最后，张江立说起，他觉得自己这辈子和基因是很有缘分，在大学的时候就参加了中国的水稻基因组计划。两年前放弃五百强企业赛默飞中国区医疗业务副总裁的职位加入鹍远，就是被高远和张鹍两位教授的创新创业热情打动，而且迄今为止的经历让他觉得对公司的发展和自己当初的抉择充满信心。

责编 | 姚嘉

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特别感谢

上海张江生物医药基地开发有限公司 （张江药谷）

刘冀、毛晓芸等在采访期间协助

施樱子

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