开拓药业：做一个治疗领域的领军公司 | 江湖之 十年BioBAY
撰文 | 施樱子
Shi.Yingzi@PharmaDJ.com
2月27日，中国人喜庆的传统节日农历二月二“龙抬头”，开拓药业正式在新三板交易所敲钟。公司创始人兼CEO童友之博士、共同创始人兼CSO郭创新博士和团队成员一起披上长长的红围巾，庆祝挂牌上市这一历史性时刻。
童友之博士
曾经有人质疑这么早就让创新药物公司上市会弊大于利，但童友之还是坚定地走出了这一步，他认为：“上市不只是为了融资，从长远看对公司的规范治理和员工激励都是有好处的。”
惊喜的发现：普克鲁胺
普克鲁胺是开拓药业的主打产品也是公司研发进展最快的产品，适应症是晚期前列腺癌，目前在中美同时开展临床试验，国内已经进入Ⅱ期临床阶段。该药的乳腺癌等拓展适应症试验也刚刚获得中国的Ⅰ~Ⅲ临床批件。
这是一个跟进型创新药，开拓药业研究立项的时候是2009年，当时恩杂鲁胺正处于临床Ⅱ期。恩杂鲁胺是第二代雄激素受体抑制剂，主要用于前列腺癌的治疗，最终在2012年由FDA加速审批上市，比童友之预想的时间快了不少。
这中间有点小故事。事实上，一代雄激素受体抑制剂比克鲁胺对前列腺癌当时已经展现了不错的治疗效果，但是一直只对早期病人有效，所以很多人认为雄激素可能不是晚期癌症病人恶化的主要原因。这也让晚期病人的治疗在那个时候走了很多弯路。同时还出现了几个新的治疗手段如基因疗法等，但效果并不理想。直到后来，有人发现比克鲁胺在抑制AR（性激素）受体的同时会增加AR基因的表达使受体增加产生抗药性，这个问题的解决才有了突破，所以后来FDA加速二代抑制剂恩杂鲁胺上市也就顺理成章了，因为这个药没有AR受体增加的副作用，对于晚期前列癌治疗效果不错，同时降低了患者的抗药风险。
“当时我们看到了这个药的临床优势，又抱着小公司求稳的心态，所以首先跟进了这个机理的新药研究，”童友之说：“恩杂鲁胺有导致癫痫的副作用，所以我们首先想到对它的结构进行修饰，使其无法通过大脑屏障，但2012年这个分子被送去美国进行药效学评价的时候，有了一个更惊喜的发现，这个药居然可以下调AR基因的表达。也正是因为这一点，改变了公司的战略目标，从原来只打算做中国的仿创新药，调整为一个全球开发策略。”
所以现在童友之对普克鲁胺还是挺有信心，他预计恩杂鲁胺在中国上市的时间是2019年，而自己的药按现在的速度最快2019-2020年也能上市了。普克鲁胺拿到的是Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期联动的大批件，这个节省了不少时间。童友之说：“虽然公司发展早期资金非常困难，但是我们对与药物安全性方面有关的实验都严格把关，所以临床试验获批的速度都比较快，在乳腺癌等其他适应症的试验进展在国内我们可能还比竞争对手更快一些。”
从拓展适应症的申报速度看，普克鲁胺在2013年9月份完成所有临床前研究，向江苏药监局递交前列腺癌适应症的临床试验申请；2015年3月获CFDA临床批件，整个过程耗时1年半。乳腺癌和其他肿瘤适应症的试验申请，得益于优先审评的政策，2016年7月提交江苏省局，同年9月递交国家局，11月即通过优先审评获批，仅仅过了5个月的时间。
研发进度放在第一
童友之从去美国求学开始就一直从事癌症药物的研究，基因治疗和免疫治疗这两大目前最热门的癌症治疗方法他都研究过。在纪念斯隆-凯特琳癌症中心攻读药理学博士期间，他曾尝试过改变骨髓细胞的基因使其产生抗药性，从而减少化疗药物对人体的伤害，博士后研究的时候又做了两年和免疫治疗相关的研究，不过基因治疗和免疫治疗在当时都是不温不火，偶尔还有点负面新闻出现。
后来童友之去了爱因斯坦医学院开始经营自己的实验室，遇到了当时的系主任，一名犹太人。因为美国NIH当时也鼓励教授开公司进行科研成果转化，每年通过特殊项目申请会给予一定的研发经费支持，所以系主任也想组建自己的公司并邀请童友之加入，童友之也因此成为这家创新公司的副总裁，并且在这个名为ANGION的创新药物公司干了6年。
在ANGION，童友之获得了丰富的小分子药物开发经验，他说：“本来系主任选择了基因治疗这个方向，但恰好基因治疗在美国临床试验出了事故，政府就不再愿意往这方面拨款，所以我们就开始寻找其他的靶点，做小分子化药的研究，不过做的都是First in class的靶点。”
童友之也学会了如何从头开始设计自己的实验室，需要聘请哪些人员来支持自己的工作，也经历了一个相对完整的药物研发过程，知道如何进行规范化的实验操作。这些经验在他成立开拓药业的时候都用上了。他说：“我从ANGION那里学到了不少，实验室工作并不是多余的，有的时候实验的重复性并不好，亲自操作，符合规范地操作，才能随时根据问题调整研发方向，这个过程也让自己的团队不断在实践中获得锻炼的机会，提高公司内部的研发实力。”
说到这里童友之回忆起当时ANGION进展最快的新药：“那是一个作用于C-Met靶点的新药，目前已经做到了Ⅲ期临床阶段，这个靶点如果抑制它可以抗癌，但我们意外发现如果激活它，可以起到类似于肝纤维生长因子的作用，用于很多器官损伤性疾病包括中风、器官纤维化等的治疗。”
不过，童友之对老东家的研究进展并没有多少兴奋，反而觉得有些遗憾。“本来可以进展地更快，”童友之说：“原来的老板总是把手里的股权抓得很死，除了有限的政府研发资金支持，他一点儿不想拿出手中的股权换取融资来加快药物的研发进度，2004年的时候就已经确定了药物分子，临床研究却拖到了今天。”
有了前车之鉴，童友之在成立开拓药业以后，把药物研发速度放在了第一的位置，他不太在意自己的股份有多少，认为只有公司以自己满意的速度发展才是最重要的事情。
保持清醒的头脑
最终让童友之决定回国的，是中国制药业的飞速发展。
2007年他到中国参加一个活动，恰好一家广东的制药企业邀请他做关于新药研发的报告。这家公司的实验室设备令他倍感惊讶，他援引了外国媒体报道中的一句话：“我们就像是进入了仪器（HPLC）森林一样。”之后，在美国的一个朋友遭遇失业，更加速了童友辞职回国创业的速度。
在回国寻找落脚点的期间，童友之参加了苏州一个投资论坛的路演，展示了筹建新公司的计划，最后他的路演得了第一名，顺理成章地，童友之开始着手成立新公司。然而，2008年一场金融危机，将融资希望全部化为泡影，“赶鸭子上架”是童友之对接下来公司经营状态的深刻印象。
在美国的工作已经辞掉，回头路已经没有了，所以2009年3月童友之还是注册成立了新公司开拓药业，与合伙人共同出资完成了实验室的装修、实验试剂购买和聘请员工。他讲述了一个细节：“我们会刻意放慢实验的脚步，让员工不那么忙，因为做得越快钱就会烧得越多，下个月可能就揭不开锅了。”
转机出现在了2010年，开拓药业激素抑制剂项目入围国家“十二五”重大专项，是所有入围公司中成立时间最短的一家。此时，原点创投出资250万完成了公司的天使轮投资，后来重大专项资金也很快下拨，公司的发展终于缓过劲来。
“对比于现在的环境，当时做创新药真的不容易，更重要的是没有人理解你的想法，所以创新药的公司很难获得投资。”童友之感慨道。
而即使开拓药业面临的研发环境比之前已经相对宽松，在童友之看来，“关注创新药的风险和临床需求这两点并不会因此改变。”
“资本可以降低做新药的门槛，但是并不会降低做新药的风险，而且中国未来做新药的门槛会越来越高，这除了监管越来越严格以外，市场对于新药也会有更高的要求，美国一年就批准20个左右的新药，它追求的不只是一个新的机理、新的靶点或者新的化合物，更多的是要求比现有治疗手段好，这今后在中国也是一样的。”童友之说：“失败的情况肯定会出现的，所以要思考是不是给自己留了一个还手的机会。”
研发不是一个人的工作，需要一个团队相互配合才能完成。童友之一直对开拓首席科学官郭创新博士的加入心存感激。他们是曾经在北大同一个教研室的师兄师弟，开拓药业创立后不久，郭创新就回国成为开拓药业共同创始人。童友之说：“我们两个人在很多方面是互补的，我一直都是在小型创新公司工作，但是郭博士一直是在辉瑞这样的大公司从事新药研发，我们的经验可以相互取长补短，所以这些年我们一直合作得很好。”
成为一个治疗领域的领先
这几年开拓药业的融资越来越顺利。回首过往，即使在最艰难的时候，开拓药业也没有开发别的业务来增加收入，只为了不分散研究的精力。
在产品进入临床之后，开拓药业希望能专注于一个疾病领域的药物开发，能为某一个疾病的治疗提供最好的治疗手段。因此，开拓药业今后的产品线布局会集中于一个适应症领域，在公司自己研发的基础上，引进其他有潜力的产品，让产品线即有深度又有厚度。童友之告诉研发客，公司最近引进了一个用于癌症治疗的靶向抑制剂，这个产品会成为公司今年申报临床的新产品。
现在开拓也开始参与First in Class产品的研发，迈出这一步前途充满挑战，毕竟在审评审批方面中国目前还没有多少原创新药成功获批的案例。面对未来，童友之强调了这样一句话：“新药研发一定要按照科学的标准进行。”
责编 | 姚嘉
Yao.Jia@PharmaDJ.com
施樱子
Shi.yingzi@PharmaDJ.com
研发客 记者
请输入标题 bcdef
“十年BioBAY”下期公司预告：康宁杰瑞
“公司的成长模式一般有两种，一种是把公司做得很大，一种是分散开来，维持小企业的创业状态。我们也在探索哪一种模式更适合康宁杰瑞。”徐霆表示。
请输入标题 abcdefg
江湖之十年BioBAY 精彩回顾
点击“阅读原文”订阅 研发客 期刊