派格生物：沉淀下来，走自己的路 | 江湖之十年BioBAY
序
十年，仅是一个新药从开始研发到成功上市的“生命周期”，而对于中国新药研发的发展来看，近十年却意义非凡，“敢叫日月换新天”。它孕育并孵化出一批中国新药创新的有生力量，从萌芽到破土而出，而BioBAY正是在这个时代背景下应运而生。
2000年初，全球化的烽火正浓，许多华人精英乘上跨国企业开疆扩土的战船，回到国内打拼，并逐渐走上高位。也有少数成为创业者，却每每挣扎求存，步履维艰。今天，群雄逐鹿，有的苦尽甘来，有的坚守不渝，“不忘初心、砥砺前行”，让他们即将沐浴在新药发展的“春天里”。
继一月研发客推出江湖之张江系列，我们今天推出第二个专题策划——“十年BioBAY“。
作为曾经的见证者，我们邀请到BioBAY原负责人刘毓文女士讲述了当年的历史。2007年，BioBAY最早竣工两栋大楼，第一拨十几家公司进驻。2009年之前的发展很慢且极为艰难。据她回忆，那时创业的人很少，海归回到中国做新药研发企业的更少，而BioBAY从一开始就定位只做创业企业孵化。
启珂年会BioBAY的展台
BioBAY中橙色代表热情和活力（桑晓东供图）
专注做创新创业企业的孵化，在那个时候，中国生物医药产业起步的初期，似乎其他园区都没有这么精准的定位。访谈中，刘毓文笑着说：“当时看又傻又窄的定位，因为没有太多人相信中国企业可以做创新，也没有太多投资人愿意投创新企业。”然而，正是这种咫尺之内造乾坤的气质，奠定了BioBAY与张江迥然不同的发展路径。
“当十年的时光倾城而下，如今的BioBAY已集聚460余家创新企业，60位国家千人，企业已获得上百亿的总融资规模，成为中国最受资本关注的区域。现在我们站在了产业发展的风口，如何让BioBAY和企业借助东风、大鹏展翅，是我们下一步思考的焦点所在。”BioBAY现任总裁庞俊勇说道，“我们现在就是以「专注、联合、创新」的态度，努力构建全球最好的生物产业生态圈，我们希望将全球的资本、人才、科技等各方面的资源完美地拼接在一起。”
一个生物产业园的10年，也是中国新药研发公司群体生存的十年。我们在BioBAY中选取了6家企业，它们处于不同的成长阶段。最早成立的企业在创新药领域打拼已10年有余，最晚成立的公司至今只有3周年。这些公司的创始人清一色是从国外留学回来的海外科学家，背景有所不同，有大学教授、国外小型生物技术公司创始人，也有跨国公司的研发负责人。回国后，他们都是直接在中国创建自己的公司，投身新药研发。
这6家公司大致反映不同时期中国新药研发的策略选择，早期的公司融资困难，2008年前后成立的公司遭遇金融危机资本寒冬，它们不得不依靠平台技术支撑企业的发展，或者勒紧裤腰带，只为了能把实验进行下去，因此，早期的公司在研发策略上明显带着求稳的痕迹。最早开始从事研发的公司，只对已经上市的药品进行剂型改造，后来逐渐有公司开始对化合物的结构进行少部分修饰，跟进国外已经获批上市新药的靶点和适应症，走得最快的公司也只敢尝试跟进处于临床后期开发的新靶点。这些公司最大的特点是起步艰难，初期研发进展缓慢，新药研发立足于中国市场。
在「十年BioBAY」系列中，您将读到派格药业、开拓药业、天演药业、丹诺医药、康宁杰瑞以及信达生物等苏州制药企业曲径通幽、峰回路转的创业故事。他们对于创业、融资及运营的认知理解和心态，必然随着时机而有所不同。我们挖掘这些不同之处，从中了解中国新药研发走过的蜿蜒之路，探索这股新药研发热潮形成的动力始于何处。
伴随着BioBAY十年的发展历程，苏州生物制药创业家们独具匠心地创造出丰富多样的创新生态，或见「柳暗花明又一村」，使人回味无穷。
我们要特别感谢BioBAY和企业对本专题的大力支持。
策划人 | 施樱子
撰文 | 徐唯佳
Sissi.Xu@PharmaDJ.com
第一次近距离接触徐敏博士，是在彼时派格与辉瑞生物合作的GKA项目的签约仪式上，他简短的致辞略显低调。再一次走进苏州BioBAY园区，与这位精瘦干练的CEO并席而坐，言谈间他的幽默与睿智，超乎了大多数人对医药研发者的一般想象。
看起来云淡风轻地聊起自己的经历，却让听的人心情跌宕起伏。谁能想到，这个用四年完成哥伦比亚大学PhD的医药界翘楚，曾经也是一位非常优秀的风险投资者？从一位风险投资者的视角去看今天的中国新药研发，徐敏的观点又有些与众不同之处。
创业是一份举重若轻的选择
坦白说，研发客两次走近派格，都带着这样的疑惑：当国内（甚至国外）大多数制药企业都在扎堆研发肿瘤药物的时候，派格却选择了代谢性疾病的领域，这是出于怎样的考量？
“由于是学医出身，令我更多地从临床的角度考虑如何做新药。当然癌症药确实是临床迫切关注的，但是从中国的临床来讲，没有被满足的疾病的需求除了癌症以外，还有很多的。”
在徐敏博士看来，临床需求除癌症之外有更多其他的空白需要新药研发去填补。“很多药厂都集中在癌症这一领域，是因为对生命的希望迫使大家做出的选择，这样的热门也会让投资人有更大的兴趣。放眼望去，其他疾病领域的需求也很大，但对药品审评来讲要求会比较高，所谓的成药性还没有像癌症药那么高。我们不首选做癌症，是因为代谢性疾病、免疫性慢性疾病这样的领域，在中国的需求非常大。”
带着这份情怀，徐敏将眼光投向聚二醇化技术。“某种意义上说是一个剂型改造，毕竟不是新靶点的发现。”在徐敏看来，中国的创新药必然是从me-too到me-better，最后实现first-in-class的历程。“新药研发需要十几年的时间，每个环节是非常细分化的，所要求的知识面和经验不一样。因此，一个人不可能把一个药的全部流程都了解得很清楚，包括对技术的把握度、对法规的认知。”也许，正是这份诚实和谦逊支撑他走过许多创业的曲折。
派格医药是进驻BioBAY最早的几家企业之一。派格从2008年正式落户园区以来，在这个办公室一呆就是10年，从来没有搬迁过。办公室所在楼房的外墙已经略显老旧，通道与房间纵横交错，走廊上隔一段就有防火喷淋头。
但徐敏个人而言，他回国创业的时间还要往前推8年，2000年的时候，他还曾在上海张江有过一段时间的停留。“当时，我看到第一代做重组蛋白基因工程药物的公司都想做长效的产品开发，所以试图用新药开发的模式，即CRO的模式生存。”但是，他很快发现，用服务的商务模式来支持自主新药研发其实是很难的。几番思量之后，徐敏决定做自己的新药研发，并把这样的决定告诉了投资人。如是，在120万美金的支持下，派格医药诞生。
徐敏坦言，作为派格的核心技术之一，聚乙二醇化技术并不是一个万能的技术，一定要运用到适合的项目上，才能发挥出技术的特点，对一些药物进行完善，最终在临床上得到效果。
派格CEO徐敏博士
“这个过程中有很多悲伤和压抑的事，但也有很多快乐的时光。”每个创业者都有许多不为人道的坎坷，徐敏也不例外：“得意的时候不要忘形，受挫的时候更不要气馁，高傲地抬着头，即使明天一切结束了，你也可以很自尊。”这番感性的独白是整个采访中最令人动容的部分。“这是我最值得高兴的事，而不是我们公司申报了多少项目，融了多少钱。”
好的时机成就创新药企发展
“融资是外界对你整个认可的方式之一，但不是全部。如果真的想要做好一件事，有很多方式可以证明自己的价值和存在感。”实际上，徐敏博士在1997年以风险投资经理的身份归国。这在新药研发创业者中实属罕见。因此，他也曾从一名风险投资者的角度见证了中国创新药发展的历程。
“第一次见证中国生物技术的发展是80年代末期。第一个生物技术产品是干扰素，当时中国有六十多家做重组干扰素，后来只能靠降低药价来获得市场份额。”
今天中国进入PD-1抗体药研发热潮。做抗体研究的成本要远远高于做重组干扰素的成本，且中国市场能否容纳那么多PD-1药物仍是未知数。尽管中国的癌症病人不少，恐怕价格竞争将是一个趋势。
“第二次见证是最近这些年吧。”徐敏说。从1990到2000年，中国几乎都是仿制药，利润不超过1%。同时，中国的经济没有今天这样爆发，投资者也很难对开发创新药物给予支持。
“对于抗体药物，全球跨国制药企业都在激烈竞争，中国企业能否取得成功，有几个因素比较关键： 首先，中国企业开发的抗体药物在开发进度上，能捷足先登于跨国企业进入（中国）市场；开发的药物能够在临床上（疗效和安全性等）差异化其他竞争产品；中国抗体产品的大规模生产，能否在工艺上优越于跨国公司的产品，降低抗体产品的生产成本。另一方面，投资者不像美国已经经历了好几个产品循环，充分了解和把握住得赚钱和亏钱的情形。在生物制药领域投资基金还没有完整经历过这些循环，投资的项目最终能赚多少钱，或者会亏多少钱，大家都还在摸索过程中没有底。另外，中国的资本市场还远没像美国资本市场成熟，美国有一套成熟的资本产业链，尤其是对生物制药或创新药物及技术领域，中国的资本市场就显得不完善。比如，投资了创新药物或技术的资本，如何顺利退出，并获取投资的回报，仍然非常具有挑战性和不确定性。这样的局面，对于整个中国生物医药的发展是不利的。”
某种意义上而言，中国经济发展的十年，拯救了无数企业。最近两三年开始爆发，是遇上了最好的时机。然而，即便今日创新药企业如雨后春笋般蓬勃，亦无法轻言真正意义上的原创药。
“欧美之所以会有那么多原创药，基于他们非常优秀扎实的基础研究和人才。就投入而言，中国也是从这二三十年由于经济的发展，才有了资金对创新药物的投入。”确实，原创药从创新药的靶点作用机制的发现，到化合物的筛选，通过临床一步步的完成，没有三十年的积累很难实现。
“新药研发需要数据和实验。最关键的是，开发的产品能否转化在临床的表现，同时这种表现在临床上显示出其优势和特点。这不禁让人猜测，派格生物这些年来始终没有大范围接受媒体曝光大概源于此。
重磅药物蓄势待发
如果说聚光灯下的美誉无法打动成熟的研发团队，那么，在聊及现有在研产品时，徐敏终于流露出一份自信与坚定。说到这里，因为投影的效果不太好，他端着电脑从会议桌的对面走到我们中间，一个数据一张表格地向我们讲解目前公司产品的研发进展。
从2006年开始，派格开始着眼于将聚乙二醇化运用于糖尿病药物。原研药于2005年上市，是治疗糖尿病的GLP-1的产品。作为一个多肽药，很容易被肾脏排泄，同时人体中还有DPP4酶，切断后就会失活，所以上市后每天打两针。在没有进入医保的情况下，病人每个月需自费2000元。
徐敏认为，该药物存在一些缺陷，包括依从性不高、有毒副作用、价格昂贵。于是，派格在研的BP-119，旨在通过聚乙二醇化的手段降低该药物的副作用，并提高它的依从性。
“聚乙二醇化后，单次给药后很快达到稳态。可以推断会有很好的疗效。半衰期做到70~80个小时，所以可以实现一个星期给一次药。”徐敏向研发客透露了目前PB-119的试验进展成果：“原研的药某些副作用比如恶心和呕吐发生率是50%，我们的则低于30%。”
作为外源性的多肽药，长期使用会出现抗体。“数据显示，原研药抗体产生为67%，我们产品只有25%，这就是我们产品未来在临床上的优势和竞争力。”徐敏说。PB-119在美国做的结果与中国的结果非常吻合，没有种族差异。
据徐敏介绍，PB-119除了适用于原发性糖尿病之外，当它与二甲双胍叠加使用后，随着剂量增加，有明显的降低血糖作用。目前来看，既可以单独使用，也可以联合使用。由于PB-119疗效好，副作用更少，依从性高，未来上市后，预计患者使用PB-119的费用仅为目前进口产品的1/3左右。
同时，PB-119实现了中美双报。“中美双报有两个最主要指标，一是开发的新药必须解决临床上还未解决的需求。许多疾病已有治疗药物，那么所开发的产品要与现有产品呈现差异化，疗效更好或者毒副作用更低。第二，需要具有全球的知识产权。”目前，派格拥有两个全球知识产权的化合物。
2016年，辉瑞与派格合作的GKA项目，同样针对糖尿病领域。
“我们合作的目的，是为了将来针对慢性代谢性疾病的药物都可以提供给我们的患者，这样就可以达到所谓精准治疗。因为每个人对药物的反应不一样，疗效和副作用都不一样，可以联合治疗或单独治疗。在这个基础上还可以不断地增加其他作用机制的产品。”
事实上，派格正在研发一款重磅原研药，同时针对降血糖、降血脂、肥胖以及非酒精性脂肪肝。徐敏透露，该药物属于first-in-class。
从me-too到me-better，最终实现first-in-class，派格正按照自己的节奏在这个丛林中寻找更好的生存与发展。
“很多人质疑以前做投资的，现在又做研究。我说因为喜欢挑战。挑战也许每个人都喜欢，但关键是你是否能面对这个挑战所带来的真正的挑战！每个时期都有不同的问题，资金、项目、人才。”
采访至尾声，这个精瘦干练的CEO依旧从容：“对我而言，没有跨过去的都是挫折，跨过去了就是一个经历。”
责编 | 姚嘉
Yao.Jia@PharmaDJ.com
徐唯佳
Sissi.Xu@PharmaDJ.com
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“十年BioBAY”下期公司预告：开拓药业
曾经有人质疑这么早就让创新药物公司上市会弊大于利，但CEO童友之博士还是坚定地走出了这一步。
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