再鼎：奔跑在再次问鼎的路上 | 江湖之张江
编者注
江湖之张江系列的最后一篇，是备受行业瞩目的再鼎医药。从上海张江园区的金科路地铁站出来，走过张衡路，就到了爱迪生路。再鼎医药的研发中心大楼就坐落在药谷星巴克后面。
红彤彤的“再鼎医药”四个大字非常醒目。在园区的大楼外墙悬挂一家医药公司的标识不是一件容易的事，这在张江也不多见。再鼎的创始人是杜莹博士。“杜莹”这两个字，本身就代表了勇气和力量。
杜莹博士
很快，再鼎将搬离目前这个研发中心，乔迁入另一个具有4000平方米大小的新实验室大楼。研发客在再鼎搬迁之前，与杜莹博士和她的团队进行了一次交流，进而对再鼎的自主创新研发有了更直观的认识。
撰文 | 毛冬蕾
早在2014年之前，在外人眼里，再鼎医药似乎没有涵盖实验室自主研发。那个时候，再鼎获得了数个跨国大药厂的新药转让项目。投资人和业内都看到，在这种新模式下，再鼎的在研管线一下子充盈起来，马上就有可以进入临床研究阶段的项目了。
也就是这个时候，再鼎的创始人杜莹博士意识到，再鼎需要做早期研发，进入最具革命性的肿瘤免疫领域。这个方案顺利得到了董事会的支持。
两年后的今天，再鼎实验室团队交出了一份答卷：2016年9月30 日，Tesaro公司宣布将其PARP 抑制剂niraparib 的中国开发权利授与再鼎医药，并与其合作，持有再鼎两个新型免疫肿瘤新药研发项目在海外开发的优先选择权。这两个免疫肿瘤新药就是出自再鼎自己的实验室。
“再鼎是一家具有自主研发能力的创新型制药企业。在过去两年，再鼎已建立了较全面的临床阶段产品线，希望在不断扩大产品线的同时提升研发实力。”杜莹博士在接受研发客专访时说。
实验室设计的深远考虑
再鼎的实验室研发中心于2015年10月23日成立。据再鼎研发中心负责人卢宏韬博士介绍，研发中心一开始不可能覆盖很多领域，由于再鼎重点领域是肿瘤和炎症病，以及公司管理层在这方面的丰富经验，加上自己的免疫学背景，随着最近几年来肿瘤免疫如火如荼的发展，再鼎的研发方向就定为研制治疗性肿瘤免疫抗体。
早些年，如果一家小型生物技术公司要做像PD-1、PD-L1 这类免疫检查点的靶点来治疗肿瘤，是很难说服投资人的。而现在，因为肿瘤免疫治疗抗体的成功，从全球到中国，时机都已很成熟。
现在大部分做肿瘤免疫的公司都重点关注适应性免疫（adaptive immunity）的靶点，比如以T细胞为主的免疫检查点的靶点，包括 PD-1、CTLA-4和 LAG3 等。再鼎则重点开发和天然免疫系统（innate immunity）有关的靶点，特别是调控髓性来源的细胞和NK细胞的靶点，如果该靶点同时还能调控T细胞，那就更理想了。
由此一来，再鼎就定下要紧随国际科研的前沿目标。目前的实验室为抗体药研发配置的仪器设备基本齐全，这些设备一部分是用于做分子生物学，另一部分用于做体外细胞学实验。实验室设有做细菌和真核细胞培养的工作间、二级生物安全实验室，为做下游开发专门留出了房间，预建了管道。
位于张江园区的实验室虽然不大，但是功能齐全，整体可以满足前期研发需求。从研发战略角度来看，一般来说，以产品开发为主的公司，不一定愿意花大力气建抗体库，然而从长远角度，这是自主研发很重要的一步。
许多做自主研发的公司都会考虑建抗体库，其最大原因在于希望通过独特的设计来改善抗体库的性能和表现，以期获得产品优势和自主知识产权。再鼎希望这一抗体库平台能成为持续为公司提供优质抗体的来源。
近几年，国际上共有200多种大分子药物被批准上市，由于抗体在靶点特异性和低毒性上与小分子相比有比较强的优势，十大畅销的药物大部分是大分子药物，新的组合性的治疗方案也开始出现喜人进展。随着对靶点的认识越来越多，大分子受到的重视越来越大。
从行业来说，大分子这些年发展得更快，国内新药研发也顺着这个潮流。因此，在自主研发上，再鼎选择更集中在大分子，在拥有知识产权这方面也能有较大的空间。从研发的角度来说，大分子有能够让项目快速启动的优势。
据估计，再鼎一年内或将有2~3个靶点候选物和抗体药，3年以后，就可能有4~6个抗体进入临床开发，这几种大部分是肿瘤免疫疗法；刚与Tesaro公司合作的两个项目快达到候选化合物阶段，这在业内是相当快的速度。
临床开发植根中国患者
除了实验室人员，最早加盟再鼎的是一批具有医学背景的临床开发人员。临床开发和医学部正全力开发数个拥有独家知识产权与跨国大药厂合作的项目，有些已进入关键的后期临床试验。
再鼎的策略是与国内临床研究者一起，根据中国病人的特点结合国外的临床研究数据设计出风险和效益都更适用于中国患者的临床试验方案。另外，从临床的角度给实验室的靶点予以反馈。药物研究与开发整个流程在这家小小的企业中形成了无缝衔接的开放式循环。
再鼎的产品线涵盖临床前、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，包括4个恶性肿瘤药和3个抗炎药。在研品种都以再鼎的英文首个字母ZL打头编号，所有项目由项目管理部门统一管理，每一个项目都有一个项目管理人（project leader），这种架构设计也源于杜莹博士早年在跨国公司的做法。
据杜莹博士介绍，再鼎的研发定位在肿瘤领域，尤其是对国内高发的而且没有良好治疗药物的恶性肿瘤，团队人才也集中在抗肿瘤药物研发，这个核心不会变。早期/中期/长期的研发策略都由核心团队制定。
任务最紧迫的药学部
2016年中，再鼎启动了苏州纳米园区建设GMP制剂生产厂房的项目。之所以落户苏州，除了成本，还综合考虑了厂房面积、现有厂房的适用性、三废处理、配套设施及服务等软硬件条件。
该生产基地建设面积约5000平方米，共有三层大楼，一期投入1000万美元，主要用于产品上市后商业化制剂生产，同时还生产一部分临床试验用药物。从产能设计来看，每个品种不少于3000万片。
对于商业化的原料药供应，鉴于国内原料药供应商发展得非常成熟并且随着上市许可持有人制度（MAH）的推进，再鼎目前计划与专业的原料药生产厂商合作，不打算建立单独的原料药生产基地。
为了配合临床开发部紧锣密鼓的临床试验计划，药学部的任务在再鼎各部门中显得最为紧迫。在转移到本地化生产的过程中，工艺和处方要求保持一致。
这是一个繁琐且而复杂的过程，不仅需要来来回回与转让方进行电话会议或面对面的沟通，而且在短时间内掌握技术要点并选定CRO/CMO，要拿到自己研制的样品用于申报国内临床批件并同时生产国内临床试验供药。目前，再鼎委托CRO/CMO公司做原料药和制剂的质量均等同或优于原研方。
针对生物制剂项目药物生产，再鼎已与勃林格殷格翰达成合作生产临床供药，也是借着国家MAH政策的东风，将生物制剂药物的生产委托于同在张江的勃林格殷格翰。
结语
从创立到现在，再鼎的模式似乎更清晰了，一方面利用自己在国内临床开发的强项将国外优选的项目尽快在国内开发上市能做到First-In-China，另一方面，通过和国外公司合作将国内项目带到欧美上市。
不要忘了，曾经杜莹创立的和黄药业与阿斯利康合作开发的沃利替尼早已有在ASCO大会公布数据的先例。
再鼎的初心也没有比现在更清晰：把一个个靶点和临床品种做出来，做成功，做上市，再来一次，再次问鼎。
正如张江园区负责人坦言，过去十年，再鼎的创立者杜莹博士对张江的建设做出了重大贡献，成为推动张江生命科学发展的一大推动力。我们以再鼎公司的报道作为张江系列的完结篇，也是希望借此对所有在园区的创新创业者那份殊途同归的坚持和情怀致以最崇高的敬意。
责编 | 姚嘉
Yao.jia@PharmaDJ.com
特别感谢
再鼎团队在采访中给予的帮助。
毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
研发客 主编
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