《风湿病年鉴》主编谈生物类似药interchangable研究 | 遇见Kvien
越来越多生物类似药在研和获批，在Tore K. Kvien教授看来，interchangable研究很有必要。
撰文 | 程昊红
Cheng.Haohong@PharmaDJ.com
责编 | 姚嘉
Yao.Jia@PharmaDJ.com
随着越来越多的生物类似药获批上市，进入欧美市场应用。与原研产品相比，生物类似药是否具有可互换性（interchangable）已经成为业内的一大关注点，因为可互换性对于原研产品与生物类似药的市场应用会产生重大影响。
2017年1月，FDA 发布生物类似药可互换性草案指南，业界普遍认为这为生物类似药可互换性研究设置了较高的门槛。在美国，已获批上市的生物类似药产品均不具备可互换性。而在欧洲，生物类似药互换性的研究越来越多，并且已汇报出积极的结果。
挪威奥斯陆Diakonhjemmet医院风湿病学部门负责人、《风湿病年鉴》主编Tore K. Kvien，正是类克（英夫利昔单抗）与其生物类似药Inflectra（CT-P13）可替代性研究NOR-SWITCH的主导者。Kvien接受了研发客的采访谈，详细介绍了NOR-SWITCH这项可互换性研究在设计中的种种考虑，以及业界对如何进行互换性研究的观点，同时还分享了新药开发的潜力突破点。
Tore K Kvien教授
Tore K Kvien教授自1997年起在奥斯陆大学任风湿病学教授，并担任Diakonhjemmet医院风湿病学负责人以及《风湿病年鉴》主编。研究方向包括风湿病的流行病学及公共健康服务研究，并对类风湿疾病的并发症有特别的关注。Tore K Kvien也在挪威发起主导了多项风湿病的临床研究，包括极早期关节炎的多中心协作项目——NOR-DMARD和NOR-VEAC以及生物类似药互换性研究NOR-SWITCH。
问：请介绍一下由您主导的NOR-SWITCH试验。启动这个研究的初衷是什么？
Kvien：NOR-SWITCH是针对CT-P13的上市后研究。该研究启动于2014年10月，完成于2015年8月，共入组482名使用英夫利昔单抗治疗6~8年的患者。研究重点关注在原研和生物类似药在疗效、安全性还有抗体免疫反应等几个方面的比较。
这是一个政府主导的项目，主要希望通过研究，观察患者的治疗方案进行相应的调整和变动时，是不是可以直接从原研产品转换成生物类似药，也就是可互换性的问题。
研究结果2017年6月发布在《柳叶刀》杂志上。95%的患者达到主要临床终点，在原研组与类似药组，出现病情恶化的人数分别为53比60，相差4.4%，证明了原研和类似药的可互换性。
据我所知，全球此前并没有这样的可互换性研究。
问：为什么选择疾病恶化的程度作为研究的终点评价指标？
Kvien：NOR-SWITCH研究中，要同时评估CT-P13在6种疾病中的作用，覆盖的疾病谱比较广，包括克罗恩病（32%）、溃疡性结肠炎（19%）、spondylo arthritistis（19%）、风湿性关节炎（16%）、银屑病性关节炎（6%）、慢性斑块银屑病（7%)。每一种疾病当然有一个最合适的疗效指标，但因为这些疾病类型不完全相同，只有病情恶化程度这个指标适用于评价所有的6种疾病。
问：据您了解，研究结果发布后，对于挪威和挪威之外的国家产生什么样的影响？
Kvien：NOR-SWITCH试验结束后，所有参与试验的患者都开始转用生物类似药治疗。
实际上，斯堪的纳维亚半岛的一些国家在推动生物类似药方面，在欧洲起到领先主导的作用。除了挪威开展了生物类似药的可互换性研究，丹麦也已经启动了另外一个研究生物类似药的互换与替代性的试验，并推荐依那西普的生物类似药优先于原研药应用。
越来越多的研究会提供越来越多的有关生物类似药真实世界应用数据，这整体上是普惠于民，降低费用的行为。
问：据您了解，全球生物类似药开发处于什么样的状态？
Kvien：药物的可及性依赖于经济因素，在富裕的国家，药物的可及性更好一些。生物类似药相比原研产品，效果类似，重要的是价格便宜。所以，生物类似药可以推广到更广的人群，让更多的人获得药物。
实际上，生物类似药和原研产品开发的关注点不尽相同，生物类似药把更多的精力放在临床前研究，需要更多临床前的数据。批准的过程相较原研药也更为严格，要求更多的数据与试验。
欧洲获批的第一个生物类似药，是类克的生物类似药——Inflectra。现在，欧洲在批准越来越多的生物类似药，比如Samsung Bioepis有关依那西普的生物类似药SB4已经进入批准的路径。预计2018年可能还会有4个产品在欧洲获批上市，分别来自联合开发产品的韩国Samsung Bioepis与百健、山德士、安进、勃林格殷格翰。
问：您认为可互换性研究是必要的吗？业界对此的看法如何？
Kvien：很多人问我互换性研究是不是必要，我的回答是很有必要。一方面，生物类似药和原研产品还是有一些不同的地方，希望能够通过这样的研究来检验一下生物类似药在真实世界中的应用情况。另一方面则涉及到经济学的问题，对于一个国家而言，开展生物类似药与原研药的互换性研究唯一的原因在于降低费用。
当然，在我看来，从科学角度来讲，不是所有的生物类似药都需要互换性的研究。比如依那西普免疫原性比较低，可能就不必开展互换性的研究。而像修美乐和类克这类有免疫原性问题的产品，可能就需要做类似的互换性研究。
从药价角度来讲，不同国家国情不同，原研产品和生物类似药价格本身就有差异。在美国，类克和其生物类似药价格差了50%，可能没有那么大的动力开展互换性研究。而类克的生物类似药刚在挪威上市时比原研价格低30%，到了2015年已经比原研低69%，这样的差距是比较大的。
目前，究竟需要开展多少互换性的研究，在业内依然是一个非常开放的问题，大家各有各的看法。
问：在风湿疾病治疗领域，未满足的临床需求有哪些？
Kvien：一方面，不是所有的患者都对现有的疗法有应答，这也是为什么寻求新的治疗方案同样很重要。另一个未满足的临床需求是现有的治疗方式都非常昂贵，不是所有的患者都能够用得起这些药物。
问：风湿疾病领域新药开发有哪些值得关注的突破点？
Kvien：IL-6、JAK依旧是非常重要的靶点，关于IL-17、IL-23等靶点的研究也越来越多，越来越受到重视。
在研的产品中，包括艾伯维的risankizumab(IL-23)、upadacitinib(JAK)、诺华的secukinumab(IL-17)，礼来与Incyte的baricitinib(JAK)，辉瑞的tofacitinib(JAK)都是备受关注的药物。
对于患者而言，药物覆盖的机理越广泛越好。一个机理上的药物失败了，还有其他的药物予以补充，如果都集中在一个靶点，会有很大的风险。比如现在风湿疾病领域销售额靠前的几个药物大多是针对TNF靶点，其他机理产品上市后，患者治疗出现耐药后，应用不同机理的产品，可能会有更好的效果。
问：您未来还会主导生物类似药可互换性研究吗？
Kvien：现在还是有些想法，希望用之前的研究架构，继续做一些事情。