接受境外数据的审评实践 | 法规观察
撰文 | 陈小娟
Xiaojuan.Chen@PharmaDJ.com
总第632期
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7月10日，国家药品监督管理局发布关于《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》的通告。该指导原则的发布，为那些已经在境外开展临床试验的药物提供了一种可能，即这些药物到境内申报注册时，可以减免部分或者全部已做过的临床试验。减免临床试验最直观的意义则是节约了成本和资源，在其他因素不变的情况下，可以让药物更早在国内上市并进入患者手中。
当下中国仍有巨大的未被满足的临床用药需求。今年4月和6月，国务院常务委员会两次提出要加快创新药进口上市,解决群众用药急需。接受境外数据，既是加快进口药品审评审批的一项重要措施，也是中国全面对标ICH的必由之路。回顾我国药事法的历史沿革，不同时期药品监管部门对境外数据的态度，正反映了那个时期国内对药品审评的理解。
最早在1999年的《新药审批办法》（局令第2号）里，对于药品上市申请所递交的申报资料要求中，文献资料占了很大一部分。对于国内外尚未上市的新药，国外机构在我国申请注册者，可以申报在国外完成的研究资料。这一时期的新药系指我国未生产过的药品，国内药物临床试验规范尚未建立，我国药政机构对药品的审评更多地依赖于国外的临床研究数据和药品审评结论。
2007年，《药品注册管理办法》指出，申请新药注册应当进行临床试验。境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验的，临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入Ⅱ期或者Ⅲ期临床试验的药物。这一时期的新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请，临床试验需遵照GCP执行。随着跨国药企纷纷在中国建立各种功能的研发中心和临床试验的增加，社会对于是否应该为跨国药厂在中国开展临床试验而设置门槛争论不休。在缺乏有效的药品监管和必要的风险评估机制的情况下，药监部门对于境外药品的审评态度却试图在那个时期大胆借鉴美国FDA的审评思路以及亚洲各国的监管理念。
始于2015年的药品监管改革强力推动了多项政策。其中，2016年对化学药品注册分类类别进行调整，将新药定义为境内外均未上市的药品，境外已上市药品被划分为5类药品。在2017年《药品注册管理办法（修订稿）》征求意见稿里，提出可以根据药物特点、适应症以及已有的支持信息，采用灵活的方式开展适用的试验。对在中国首次申请上市的药品，申请人使用境外试验数据申报上市的，应提供是否存在人种差异的临床试验数据。
实际上，最近上市的几个防治严重危及生命疾病的境外新药，便是以境外临床试验数据为基础，结合人种差异研究数据，经专家审评后批准上市。如去年3月上市的非小细胞肺癌（NSCLC）药物奥希替尼，利用国际多中心临床试验数据，从申请到获批仅用了7个月，与之类似的还有去年9月上市的丙肝药物索磷布韦。今年4月，通过有条件批准，默沙东预防宫颈癌的9价HPV疫苗从提交上市申请到获批仅用了8天时间。
这么看来，接受境外数据并非首次在我国实施。如果说2007年以前的接受境外数据是开启了 一扇门，那么这一次对接受境外数据的探索则是国内监管机构在多年的审评实践里积累了足够审评经验的结果，多年来所建立的审评能力让药监部门有足够的自信对各类产品作出独立审评决策。因此，接受境外数据这类产品的注册申报路径到今天可以正式在国内推出。
据悉，药监部门准备组织专家对正在审评审批的201个和未到我国申报的138个，共计339个境外新药进行研究分类，对境外数据符合要求的药品考虑直接批准上市。目前，获益于接受境外数据这一政策的企业以跨国药企居多。但从长远来看，政策红利有望惠及其他类型的药企。
一位国内创新药企业负责人曾向研发客表示，如果接受境外数据这项政策落实，将会更有利于公司某创新产品的全球开发进度。在他的规划里，该产品将会走中美双报的路线，考虑到中国临床获批的速度会慢于美国，如果在中国申报临床时美国已完成了剂量爬坡试验，那就意味着在中国有可能免去爬坡试验这个过程，直接与美国的项目同步进入下一阶段的试验中。
类似有望通过接受境外数据来减免临床的企业中，有很大部分采用项目引进模式。近年来，从跨国药企买进某个项目的中国或全球权益的合作并不少见，如再鼎、基石、信达等创新药企。接受境外数据后，将进一步加快项目在中国的开发进度，同时也可能激起又一波项目引进热潮。
国际多中心临床在中国开展的数量已然增多，而接受境外数据将进一步促进境内外同步临床研发。在2017年药品审评报告里，CDE接收的化学药国际多中心临床有133件，进口药的国际多中心临床有67件。在参与国际多中心临床的实践过程中，国内临床开发能力和审评能力有望得到快速提升，这将为国内企业走向国际提供有力的支撑。
上述获益的企业大多为创新药企，但实际上指导原则的适用范围还有在境外开展研发，具备完整可评价的生物等效性数据的仿制药。据悉，在目前通过一致性评价的5批名单里，就有不少仿制药是先在美国申报上市，然后以欧美日共线生产而转报国内上市的情形，如浙江华海药业。显然，这类早期瞄准海外市场的仿制药企将享受政策红利。
当然，一片叫好之下，也有对印度仿制药冲击国产药品的担忧。类似的担忧事实上是改革开放以来甚至更早就一直存在，也是行业面对更加开放的市场竞争环境而不得不克服的一道门槛，调整产品开发策略将成为不同类型企业都将面临的课题。
对于当下的药监部门而言，基于已有的数据和资料做出科学的决策并不难，而科学的决策并不代表合乎伦理，最难的往往在于权衡更大范围人群的获益与风险。随着更多新政在中国探索实施，药监部门所要面对的风险越来越多，如基于有限的数据提前批准上市的风险，再如完全接受境外数据批准在中国上市的风险。如何预估风险来源，做好药物警戒，严格控制风险，这些工作将会变得更加重要。
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