细胞治疗的IND申报与CMC开发 | 第一现场
11月13日，上海恒润达生宣布其抗人CD19 T细胞注射液在复旦大学附属中山医院完成了首例入组及采集。这是国内CAR-T产品作为药品向CDE申报注册临床试验的第一例也是唯一一例受试者。
全球首款CAR-T治疗产品Kymriah去年7月在美国获批上市，紧接着第二款CAR-T产品Yescarta获批。在中国，目前尚无一款CAR-T产品获批上市，尽管已有7款CAR-T获批临床试验，但受试者入组却迟迟未动。这与CAR-T作为一个药品应用到临床的严格要求有关，也与CAR-T部分产品本身的CMC尚未完善密不可分。
“细胞治疗到了现阶段，一定要将创新科研与产业化相结合。如果不推动注册产业化，那么所有的研究就仅限于发发文章，而不能广泛地应用到病人的治疗中。”在DIA中国第四届药物研发创新大会（Drug Discovery Innovation, DDI）的“细胞治疗学的发展”主题讨论会上，复星凯特首席执行官王立群这样说道。
中国的细胞治疗产业化如何推进？在药明康德执行副总裁及首席商务官杨青博士的主持下，复星凯特首席执行官王立群、南京传奇首席战略官朱力博士、药明巨诺业务发展副总裁孙文骏博士，在讨论会上分享了各自公司的产业化推进历程。
IND申报经验
复星凯特、南京传奇、药明巨诺都采取了同一种细胞治疗开发策略——本土企业联手跨国企业优势互补，三家企业在中国获批IND的历程中有共性亦有特性值得分享。
“细胞治疗学的发展”主题讨论会现场，左起依次是王立群、孙文骏、朱力、杨青。
复星凯特
作为全球第二个上市的CAR-T产品，Kite公司的Yescarta在去年10月被FDA批准用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。而Kite公司在中国的布局从2017年4月与复星医药成立复星凯特就开始了。今年5月，复星凯特向原国家食品药品监管总局（CFDA）提交了FKC876（Yescarta）的临床试验申请，3个月后该项目获得临床试验批件。
在王立群看来，企业首先要明确，如果想做药，就要对药品注册的法规、申报的要求有很好的理解，不能抱着侥幸的心理。细胞治疗在全球是一个新的东西，在中国更是一个新事物。因此，他认为依赖于药品审评中心（CDE）制定完整的指南或细则是很难的。“要和监管机构进行具体的沟通，这样他们才能给你具体的指导。”王立群说。
今年7月，CDE发布了《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》。这是不是意味着Yescarta的境外数据可以直接用于中国的进口注册呢？王立群认为，这个指导原则对于CAR-T自体免疫细胞治疗药物的适用性有待讨论。
“毕竟我们只是引进一个工艺生产和质控的技术进来，产品还是我们自己在做。”他进一步表示，复星凯特的目的是把FKC876做成与Yescarta几乎可比，这种情况下，该药的临床数据才能应用于中国注册申报。其中，企业必须要做的是严格把控产品的CMC，包括生产规定的批次验证，并且符合标准的可比性；与Yescarta的历史数据对照，从而证明FKC876的工艺稳定。完成这些研究后，企业才能向CDE申报。
众所周知，做出一款生物类似药具有一定难度，这个难度在Cell similar上便是难上加难。
据王立群介绍，Kite曾在去年6月将公司所有做细胞治疗的专家请到中国与CDE老师一起交流，同时将在FDA申报的资料、数据全部公开给CDE。尽管那时候Kite刚在美国申报NDA，还未获得FDA批准，但他认为这个事情一定要做。
“如果想让细胞治疗在中国产业化，就要和CDE沟通，让他们从技术层面了解这个产品是怎么做的，了解产业化的清晰途径。互相沟通的过程，也在互相学习，监管机构对细胞治疗本身的认识也在不断提高。”王立群说。
药明巨诺
同样在IND申报过程中与CDE做了很多沟通的还有药明巨诺，孙文骏表示深有同感：“CDE的态度很open，他们也是抱着学习的态度。”由Juno与药明康德合资成立于2016年的药明巨诺，是国内较早开展细胞治疗合作的企业，今年6月获得国内第一个CD19 CAR-T临床批件。
在做出选择卫健委（原卫计委）还是CDE作为申报途径这一决定时，药明巨诺也曾考虑很久，并做了很多分析。在CDE申报IND时会对CMC有更高的要求，这可能要让企业先花很长的时间去研究。在卫健委则可以备案后就快速推进临床试验，从而更早地将试验产品用到患者身上。但如何把以前用在病人身上的试验数据用到CDE的IND申报，这正是很多国内企业正在面临的难点。
“当时政策不明朗，但有一点CDE非常明确：所有的CMC和临床开发，如果数据达到CDE对IND设定的标准和规范，那么之前的临床试验数据是可以考虑被接受用于临床申报的。”这是孙文骏在申报过程中总结的经验。
南京传奇
早些时候，谁也没有想到，获得中国首个CAR-T临床试验批件的申请人竟是一家名不见经传的小企业。在中国，南京传奇就像一匹黑马。先是在去年ASCO上闪耀登场，后迅速与强生达成战略合作。今年3月获批CAR-T临床，5月又获得了FDA批准的首个来自中国的CAR-T临床试验申请。南京传奇CAR-T产品在美国临床试验的快速获批，部分得益于强生的加盟，也提示在中国做的早期非正规的临床试验数据，美国FDA在一定程度上是认可的。
据朱力回忆，南京传奇在2017年芝加哥ASCO大会对外公开的CAR-T临床试验数据是会议前3个月截至的结果，35例受试者的临床试验在1年零3个月内完成。那时候的临床试验在卫健委备案，法规方面尚未出台细胞治疗相关指南。当时传奇的团队也是精于研发产品本身而不擅长临床试验管理，有些受试者治好之后就追踪不到也联系不上了。所有这些问题，在传奇向CDE申报IND的时候开始浮现。
“现在我们知道，CDE对正规临床试验的要求非常严格，试验完成以后有时候可能要观察上几年甚至十几年。我们正在与强生通力协作将临床试验继续往前推，也在花很大的力气把真正符合中美GMP的设施和流程建立起来。”朱力说。
CMC要尽早考虑
若要成功开发一款CAR-T产品，首先要选择合适的靶点和适应症人群，其次要正确设计CAR-T结构和功能，此外最重要的一点是开发好产品的CMC。由于每个病人在治疗时接受的CAR-T产品都是从患者体内提取T细胞，再进行基因改造、体外培养、提纯、扩增，之后再回输到患者体内。在这个复杂的制备流程中，涉及了细胞活性、稳定性和一致性等多种因素，这对CAR-T细胞的制备工艺和质量控制也提出更高的要求。
据王立群介绍，CAR-T产业化面临的问题除了生产工艺外，还有物料的可选性很差，基本上依赖于进口以及辅料包材的关联申报。总的来说，做好一项细胞治疗产品的申报或者上市的挑战很大。他表示，CMC的问题很早期就要开始考虑……
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总第683期
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