拓臻携手华中科大数字PET实验室克难NASH新药研发诊断问题 | 第一现场
12月26日，上海拓臻生物科技有限公司& Terns Pharmaceuticals（以下简称拓臻）宣布与华中科技大学数字PET实验室达成合作，推广全数字PET技术在药物临床试验阶段的应用，希望借此开发非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及相关肝病领域无侵入性诊断方法、发现潜在的靶点。
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药企针对诊断技术方面的研究并不鲜见，但与关注市面上普及程度较高的诊断技术不同，拓臻此次与华中科技大学数字PET实验室的合作将共同探索尖端前沿的数字PET影像技术的应用。
诊断始终是NASH药物开发领域非常大的挑战，对于专注这一领域的拓臻而言，非常重要的着眼点在于，利用一种全新的诊断技术为NASH领域药物开发和临床进程带来革命性的突破。
直击NASH药物开发评估性能限制
拓臻创始人钟伟东博士初次见到华中科技大学数字PET实验室负责人谢庆国教授时，问的第一个问题是全数字PET技术和现有的诊断检测技术最大的区别是什么。当听到该技术能实现更高的分辨率和灵敏度时，深耕于NASH药物研发领域的钟伟东嗅到了其中突破性的潜力。
钟伟东告诉研发客，目前NASH产品临床开发中最主要的问题是缺乏高灵敏度、高分辨率的检测手段。现在业界在进行的NASH治疗药物的临床试验，对于NASH的确诊及药物治疗终点的评估，都有赖于肝组织活检。虽然目前也有一些无创检测工具应用于NASH患者的筛选和疗效评估，但都存在一定局限性。比如，根据严重程度，脂肪肝引起的肝纤维化一般分F0~F4这4种不同级别，现有的检测手段不足以对纤维化程度进行精确分层。
拓臻创始人钟伟东博士
而肝纤维化程度是NASH药物临床试验中筛选患者及评估药物疗效的最重要指标之一。NASH药物临床试验需要在有限的时间内看到患者用药后的变化，无创诊断手段在灵敏度和分辨率上的限制直接导致NASH产品临床开发时间长、成本高。
而目前作为NASH诊断与疗效评估“金标准”的肝组织活检存在有创操作以及一定程度的抽样误差等局限性，比较难被广泛接受和应用。因此，业界亟待更加精确灵敏、接受度更高、更易重复使用的无创检测手段。
据华中科技大学数字PET实验室教授Nicola D'Ascenzo介绍，PET本身是当前最尖端的分子影像技术之一，但传统PET不能精确数字化原始闪烁脉冲信号，需要用模拟电路将原始脉冲信号拉宽放慢，因此系统复杂、数据粗糙。
全数字PET则像是PET的“再发明”，以“全数字”和“精确采样”为本质特点，取消模拟电路处理的同时，实现信号源头的精确数字化。这是全数字PET可以达到高精准度的重要原因，可以满足NASH领域的临床检测需求。
全数字PET技术另一特质也非常吸引钟伟东，即全数字PET可以动态地观察肝脏功能的恢复与改善情况，这让其不仅适用于NASH，还可应用于更多肝功能的早期检测。
拓臻中国负责人胡海迪则加以补充道，国外在开发的NASH诊断技术依据国外当地的人群和习惯进行研究，他们的诊断标准跟中国可能不完全一致，这项在中国展开研究的技术也许可能开发出更符合中国患病人群的诊断标准，以中国为基础，推广全球的全新诊疗手段或者标准。
“如果这个技术真的能够达到预期的分辨率和精准度，发挥出各方面特点，例如可能我们现在需要一年才能看到有意义的结果，未来应用这个技术也许3个月内就可以检测出肝脏的变化。这对于全球的NASH药物研发都是非常大的突破。我个人还没有办法评价成功的几率，但是可以想象，一旦技术有所突破，会给这个领域带来非常大的影响。”钟伟东说。
技术成型前的共同探索
最初，华中科技大学数字PET实验室积极探索将全数字PET技术用于肿瘤的早期诊断。在跟拓臻反复交流过程中，发现其在肝脏领域同样具有很大的应用范围和潜力。技术应用的新方向和合作的达成就在一次次的探讨中拍板。
这可以说是二者合作的一大基调。
钟伟东表示，国际上不少公司在做诊断方面的工作或者合作，因为现在药物开发对于诊断技术有很大的需求。不过，药企在诊断方面的合作通常并不参与技术的研发，而是在临床试验中直接应用对方较为成熟的技术。而拓臻与数字PET实验室的合作模式则略有不同，双方的合作方式更为紧密，更像是同一个团队中有不同的出发点、承担不同的分工。
具体而言，双方拟建立联合实验室，共同探讨如何将技术应用于临床，开发出相应的诊断方法。拓臻更多从NASH药物临床开发需求层面提供建议，在临床试验中可应用数字PET技术收集所需数据并提供技术支持。同时需将该技术检测取得的数据与现有活检技术所取得的结果进行比较，验证其准确性及取代活检或其他诊断手段的科学合理性，技术得以验证后，双方进一步讨论如何去进一步实施，最终将技术推动到临床应用。
可以说，验证技术的可行性是双方在合作初级阶段的重点。技术的突破将可能带来NASH甚至其他肝病领域新药研发的突破。
华中科技大学
数字PET实验室负责人谢庆国教授
而对于这项技术未来的发展，谢庆国表示，与以往的专用电路不同，全数字PET内部采用的均为通用电子器件，从产业发展的角度看，这意味着数字PET能够随着消费电子的高速发展更新换代，大大加快其技术发展和性能提升的速度，产业上可打破现有的国际巨头垄断，技术上也不易被人卡脖子。
双方的合作还会针对人才培养和数据共享有一些灵活的探索。在人才培养方面，可能通过有针对性的项目合作，探索医工交叉学科领域的人才培养机制，培养一批精通数字PET仪器研发和应用研究的复合型人才。而在数据共享方面则可能搭建一个针对肝病患者的临床诊断和治疗为基础的共享大数据平台。
临床计划全局观
10月末，拓臻刚刚完成了8000万美元的B轮融资，由维梧资本、奥博资本领投，德诚资本跟投，A 轮投资人礼来亚洲基金共同参与。
拓臻这轮融资主要计划用于公司NASH产品线的临床推动。今年4月，拓臻引入了礼来3个NASH产品（囊括了礼来全部NASH资产），其中，针对FXR靶点的TERN-101和针对SSAO靶点的TERN-201进展最快，TERN-101已在欧洲完成Ⅰ期临床。
钟伟东表示，融资将会支持这两个项目尽快进入临床Ⅱ期，同时推动公司自主研发的3个针对不同靶点的NASH产品进入临床阶段，这3个产品的进展也非常好，有一个已接近IND申报的准备阶段。预计到2020年，拓臻将有4~5个NASH产品处于临床不同阶段。
据胡海迪介绍，自与礼来达成交易后，目前公司已基本完成产品的技术转让，一直在推动几个产品提交临床的准备。预计公司将于12月在美国递交TERN-201的IND，明年年初在中国递交TERN-101和TERN-201的IND。
拓臻在美国旧金山及中国上海都设有总部，美国团队专注于临床前开发、新靶点和化学筛选，中国团队（上海拓臻生物科技有限公司）则专注于临床的推动，两地团队代表拓臻的产品开发定位在全球。
在谈到中美两地临床启动的具体策略时，胡海迪表示，公司会将中国锁定为产品开发的核心市场，但在时间上，并不一定会在中美同时启动临床研究，公司定位在全球，在中国越来越接受境外临床数据趋势下，公司拥有更多的灵活性，所以在临床的启动上须有全局观。
“我们希望通过同样的资源获得最多的数据来支持开发。比如TERN-201这个产品，在美国开展Ⅰ期试验时，我们希望纳入50%的中国健康受试者。因此在中国申报过程中，如果这部分数据被接受的话，可以加快我们的临床流程，避免重复投资。” 胡海迪说。
由于NASH有着复杂病因和病程，全球已有的研究结果表明，可能不能依靠单一药物取得最佳疗效，需要不同药物进行联合治疗提高疗效及安全性。所以，在NASH产品开发中，拓臻秉持的策略一直是自身建立强大的产品线后，探索多样化的联合治疗方案。目前公司最重要的关注点在于进一步推动现有产品的临床进程，尽快通过概念验证阶段。在产品进入临床Ⅱ期，对于联合方案有重要影响的剂量问题得到更多的确认后，开始进行联合方案的研究。
钟伟东表示，公司多个NASH项目的产品线已经在某种程度上建立了一定竞争力，但开发多样的联合治疗方案对于自身产品线的厚度和深度有比较高的要求，所以，拓臻也在持续关注新的靶点和资产。
对于选择什么样的产品合作，拓臻的一个重要考量因素是产品靶点能否与公司现有的产品线互补，覆盖更广的治疗范围和人群。考虑到目前针对脂肪变性靶点的产品比较多，能够直接治疗肝纤维化的靶点相对较少，所以从引入角度来讲，对纤维化直接产生作用的产品更能引起拓臻的兴趣，将成为其未来考察的一大重点。
（欲了解进一步信息，请访问 http://www.ternspharma.com.cn/ 及 www.ternspharma.com ）
责编 | 毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
总第706期
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