前FDA专家审评员何崑的统计语言和世界∣遇见
今年1月，何崑离开了工作20年的政府部门，回国加入了一家CRO公司，开启了他人生新一段精彩的职业旅程。
“在FDA，如果愿意你可以一直干下去，没有什么退休年龄的规定。”
他坦言从未想过离开FDA，直到去年十月，他的前FDA同事、现任诺思格副总裁陈刚博士力邀他加盟。经过慎重考虑后，何崑辞去了FDA药物审评中心负责血液和肿瘤药物的生物统计部门副主任的职位，加入了诺思格。
从产业链的最上游来到最末端，他的决定被同事们戏称为“从将军到奴隶”。面对国内蓬勃发展的新药研发，他很有触动，表示如果自己20年的FDA工作经验能为国内制药行业哪怕提供一点小小的帮助，也会感到非常欣慰，“毕竟一个国家的制药行业会关系到我们每一个人和我们的子孙后代。”他说。
就在他回国前，我有幸对何博士做了简单的采访。
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从知青到教授再到官员
1977年国家恢复高考，数学家陈景润及他关于“哥德巴赫猜想” 的研究影响了那个时代的许多年轻人。何崑考取了他的第一志愿，进入中国科学技术大学数学系，从一名知青变成了学生。
“当年华国锋主席批示，全国大力宣传，科大是最难考的，全国有二十多省高考状元都进科大了。” 1982年他考入北京大学攻读统计硕士，这一转变奠定了他后面的学习和工作的方向。
那个时候，我国的统计专业划在数学系，称作数理统计，只有数学系的学生才能学习这一学科。“应用统计用于分析数据，但当时国内基本都是定性分析，几乎不用定量分析，缺乏数据。加之大多事情以政策为导向，几乎没有任何领域真正使用统计，故统计学科在国内非常薄弱。”他还记得，那一届全国学习统计的研究生不超过20人，只有科学院、北大、科大、复旦、武大、安徽大学、上海交大和同济等招收统计研究生。
北大毕业后，何崑在清华大学任教两年，之后去美国康乃尔大学继续学习理论统计，师从著名的Lawrence Brown教授。当年美国也少有学校设立单独的统计系，大多归属数学系内，生物统计系更少。“在美国，几乎任何领域都讲定量分析，统计是最重要的工具。经过这30年的发展，美国几乎每所大学都有生物统计系，但仍供不应求。”他说。
取得博士学位后，何崑在明尼苏达大学和堪萨斯大学一共任教了8年，他很喜欢大学里的工作环境，非常自由。但由于大学城镇太小，他的太太读完硕士后不好找工作，最终依依不舍地放弃了熟悉的大学工作。1999年入职了美国FDA，他也从教授变成了“官员”。
将审评当成侦探工作
来到FDA后，何崑负责神经和精神科审评工作。“刚开始来FDA我对药什么都不懂。时间长了，略懂皮毛，这对工作非常有帮助。最重要的是能和医生有更深入的交流，知道他们所想。”他说，尽管没有药学和医学的知识背景，看临床试验方案却没有难倒他。
“临床试验中的统计方法大都在学校教过或者学过。大部分新方法一般一天就学会了，毕竟生物统计比理论统计简单太多了。”事实上，当试验方案递交上来后，在试验中若把药和适应症的名字盖住，在何崑的眼里，临床试验就完全变成了一个统计问题。
他很喜欢关起门来细细思考，把审评当成侦探一样，一步步地去发现问题，做出了很多重要的审评。神经和精神科处长Russell Katz博士在给何崑升职的推荐信上这样写道——“何崑博士经常在药厂没有报告和其他审评员没有疑问的情况下，挖掘出潜在问题并提供了意想不到的发现，对药的最后审批起到了决定性的作用。”
“为什么统计在FDA如此重要？因为FDA的设置都是围绕定量分析，药的有效性要在Ⅲ期临床试验验证，而Ⅲ期试验更多由统计主导。另外，试验的结果要基于数据分析，分析完全由统计来决定。这导致了在FDA统计的话语权非常大。” 何崑说。
从上世纪90年代到本世纪初，西方国家诞生了很多重磅炸弹药物，其中不少是神经精神药物。何崑所在的部门非常忙碌，CDER有40%的申报都属神经和精神科。后来抗癌药慢慢多起来，直到去年FDA批了59个新药，有25个是抗癌药。
2005年何崑换到血液和肿瘤药审评部门。他回忆道，当时FDA招人有绿卡要求，招不到人，整个统计团队支持血液和肿瘤部门的只剩下4人。后来因为血液和肿瘤大发展，扩大成了中心，统计也分出成立了单独一个部门，人员也发展到了现在的40多人。
从神经精神到癌症适应症
从神经和精神适应症转到癌症领域，最大的不同在于癌症会导致患者死亡。由于这个特殊性，肿瘤药试验和其他科有很多不同，比如不能只给病人安慰剂，对毒性的要求松很多，很多试验时间较短等等。
在专家审评会上，每一个癌症患者的陈述都使他对审药有新的思考，“这些患者如果没有新药治疗就没有了生的希望。由于癌症的特殊性加之人们对它了解的局限性，许多常规方法无法解决癌症特有的问题，这促使人们思考各种新路径。这也是为什么大多试验设计的新方法都是从抗癌药试验设计中发明的。”
他举例说，在肿瘤药试验中有单臂试验，这在其他适应症都没有。这是因为参加试验的肿瘤患者基本无药可治，病人群体非常少，无法做双臂试验。
另外，最近十几年对癌症病因的科研有了很大发展，特别是基因和免疫学的研究，导致人们对病理有了更深入的理解。比如肺癌，十几年前没有像现在这样用生物标计来分得如此之细，而靶向疗法和免疫疗法（PD-1/PD-L1）等也随之产生。
这在试验设计上就要有对应的方法，比如基于生物标计的浓缩设计，母协议设计等。“基于生物标计来治疗叫精准疗法，一个药可能就对这一极小部分病人特别有效。这是癌症药物现时研发的一大特点。”何崑说。
参于癌症终点指南研究
在FDA二十年的工作中，何崑参于制定了许多监管政策，审评了许多重大的临床试验包括GBM AGILE， Lung MAP和ISPY2，审批了最先上市的Keytruda和Opdivo。他在血液和肿瘤药物的审评中，发挥了重要的作用。
在癌症领域，最早试用至缓解时间，后来演变成无进展生存期。他曾和陈刚博士一起参于了关于癌症终点指南的研究。在这以前，并不清楚在什么时间做中期分析比较好。他还记得，在FDA的时候收到一个药品，在很早的时候就停掉，从而引出了很多问题。FDA也为此开了一个专家评审会。
当时FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur博士要求何崑所在部门给出一个标准，他们做了一些研究后制定了一个规则，后来就一直沿用至今。此外，何崑和他的团队还研究了无进展生存期是否需要独立影像评估委员会评估全部的影像。他发现，只要事先定好规则，选一部分就可以了。
最后一个例子是自从FDA出了生物药品的同效性法规后，无人知道怎么找肺癌贝伐单抗同效性试验的同效性界值。当时他们让十几个药厂等一下，然后极快地研究后制定了一个规则，所有药厂都用。“其实在过去二十年中，因为每周几乎都有新问题，很多还很困难，每次的决策其实都是一个新的评审规则。”对于参与新指南的制定，何崑这样评价它们的积极意义。
谈及他参与评审的Keytruda和Opdivo，何崑认为，这两个药的研发对整个行业都有影响，比如FDA最新的指南——《Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics》就是从这两个药开始。另外，最新的指南——《Developing Targeted Therapies in Low-Frequence Molecular Subsets of a Disease》也和MSI-H的批准有关，虽然指南的最初目的是NTRK。但最重要的是从这两个药开始，以前一直用的平行风险假设不再成立，引出延迟效应的问题。这给试验设计、统计分析方法和结果报告、决策和适应症说明书都提出了新的挑战。到目前为止，这些问题都还没有满意的答案。
监管使命的思考
作为一名审评员和部门负责人，何崑见证了FDA的扩展，从加入之时CDER统计部门共有60多人，到他离开的时候已经有260多人。他对FDA的感悟是，FDA 首先是一个科学的机构，凡事都依科学为准，任何一个变化都要经过仔细的科学论证，没有朝令夕改，拍脑袋决策的事情。
其次，FDA是一个完全独立的机构，它不受外界任何的干扰，总统的话也可以照样不听。
同时，每一个审评员非常独立，有自己独立的决策权力，上下级意见不同而且有大的争论是家常便饭。
第三，FDA非常公开透明，对于工业界、医生和患者，所有信息都公开，不能有半点隐瞒，不能黑箱操作。
第四，FDA是监管者，但更是参于者，永远把病人放在第一位，总是以风险收益比为批准的基石。最后一点是FDA有很多法规鼓励企业创新，只要有医学和统计的合理性，FDA随时欢迎讨论。
对于审评员的职责，他以前把自己的工作定位像一个警察一样，找出对方的不足是主要的工作。后来自己的理念慢慢改变，把监管职责定义为跟药厂是既“敌”又“友”，“‘敌’是要为病人负责不能把无效的药批了，‘友’是我们要和药厂一起努力共同把有效的药尽快推出。”这也是工作了多年以后，慢慢悟出的东西。每当看到有新药给癌症患者和医生作为选择，他都会发自内心的高兴。
对话
何崑：我会毫无保留把自己所知的告诉企业
问：何博士，临床和统计在美国FDA的分工和重要性是怎样的？
何崑：在临床这部分统计人员跟医生合为一体。临床医生从医学方面考虑，但怎么试验、分析等主要是统计的工作。Ⅰ期试验若是“3+3”，医生也都很熟，统计一般不审了。FDA的医生虽在医学院修过统计课，但加入FDA后，都会修一年内部的统计课，由统计部门的人自己教，一般基本统计方法大致知道，当然，不是特别深。Ⅰ期试验若是贝叶斯方法，以及Ⅱ期和Ⅲ期，统计都要审。特别是Ⅲ期，统计其实更重要，因为药物、适应症及病人群体定下后，大多是统计。任何一个试验，只要统计搞错了，肯定不可能做成。
问：您平常在审评时会关注哪些重点？
何崑：关注的重点永远都是有无偏差。在IND审评中，最重要是看设计有无偏差，假设是否合理，病人群体是否能准确定义，药效大小是否有意义，实际操作是否可行，统计方法是否有很多假设等。如果提出一个新方法，我们要去看文章，比较优劣。
在NDA和BLA审评中，最重要的也是看有无偏差。因为设计方案讨论过，审评的过程首先检查数据和统计分析，根据原来的统计分析计划，看对不对，我们最主要审有效性。对有效性的所有结果首先会算一遍，看能不能对得上。数据从原始数据变成一个衍生数据，这个过程我们也会看，因为中间可能会弄错。这些简单的评审决定了送审的数据是否可接受。其后各种分析没有固定的程序，根据每个试验，药的适应症和审评中出现的各种问题，做出相应的分析。
问：如果存在一些可能产生研究数据的偏差，统计审评部门会有哪些应对办法？
何崑：我们一般会让FDA监察部门到那个试验中心去检查，看有无操作问题。同时会做各种各样的假设和分析，如果最坏的情形对结果不会有很大的影响，一般就可以过。有时候争议很大，团队实在解决不了的，可以请外部专家或提交专家评审会，让大家来讨论，这种情形非常多。
问：近年来对肿瘤免疫产品的研发很火热，您能不能总结一下这类产品的FDA审评思路？
何崑：FDA审评思路用一句话概括，永远是总体上衡量风险和收益比。但肿瘤免疫产品和化疗药有不同的特点。比如缓解率可能不高但缓解持续时间会很长，毒性小很多，能用较长时间等。因为很多公司在同时研制，这给了FDA更多的信息，比如同类药失败了，另一个成功了，我们就会细细分析看看原因。
一般说来，批药是一个综合的过程，比如有的适应症没有什么药，一个药效没有那么好，但是毒性也没有那么大，可能会给病人多一些选择。另外，虽然批新药不与已批的药直接比，但经常会考虑这一因素，一个可批可不批的药可能就不批了。
再比如一个药已有好几个适应症，另一个药从未被批过，可能有好几个适应症的更受青睐， 毕竟有效的可能性更大一些。还有，一个适应症有很多药和另一适应症，几十年都没有批过药，考量也会完全不同。再者，FDA也会考虑同类药在同一个适应症上是否有效，如果同类药有效，会是一个加分点。总之，按照法规来说就是有证据证明药是有效的，但最后的决策都会考虑各种各样的特殊性。
问：当您看到一个药，特别是抗癌药批了，心情是怎样？如果一个药失败了，或不得不从科学的层面让试验停下来，这个时候您的感受又是怎么样？
何崑：每当批了一个新药，我们和病人，医生，药厂研发人员一样高兴。作为新药上市的两端，监管和研发，我们和研发的目标是一致的，当然希望大家能把药做好，这是最好的结局了。做药是一个很难的行业，100个IND上来，能有几个做出来就很好了。但每当看到一个药研发失败，仍然为患者和制药公司感到可惜。但我也见到过试验设计没弄对，好药没做成。我们切记，一个药无效神仙也没有办法，最该避免的是有效的药由于人为的错误做不成。
问：您现在回国了，对咱们国家CDE的工作和交流有什么样的评价和想法？
何崑：因为1月刚刚加入诺思格，对CDE了解非常有限。知道这几年CDE发展很快，从小到大，也知道他们在借鉴美国FDA的一些经验。我想说一点，在美国FDA的决策中，每一个领域都有相同的话语权，这就要求不能有哪一个领域，比如医科，高于其他科，或者哪一个领域特别弱拖后腿。
在美国FDA，一般有一个领域不同意，那个药基本就不会被通过了。另外，人才还是很重要的。好像中国CDE统计和病理学的审评员加起来不到30个人，而在FDA我所在的统计部门就有40多人，整个药审中心统计共有260多人，整个FDA有500多人。我想只要有各方面重视和支持，凭着中国人的聪明才智，会很快发展上去的。
问：现在国内做创新药很活跃，中美双报这个话题也被很多提及。从您的角度来看，最重要的要注意什么？
何崑：药物研发有一个慢长的过程，我想药厂一定要踏踏实实一步一步向前走，切不可急功冒进，做出一些没有充分证据支持的决策。正如我前面所说，药无效神仙也没有办法，但最该避免的是有效的药因为我们自己的错误做不成。任何一个很小的漏洞或者偷工减料都可能导致灾难性的结果。在FDA，我之前也审过一些来自中国药厂的资料，写得参差不齐，有的还不错，有的还不太理解FDA的思路。我想现在交流越来越多，很快会好起来的。
问：CDE近年来非常注重跟企业沟通交流，尽早了解企业开发计划和进展。在您跟企业交流时，特别是创新型小企业，如果看到他们有问题，需要改进，您会毫无保留的会告诉企业吗？
何崑：是的，没有必要保留什么，因为我们的目标是一致的，都是希望把药做出来。对新型小企业，因为他们人力有限，我们一般会尽可能多地给他们把关，一般我们会在评审报告中，手把手告诉他们该怎么做。对大企业，他们人力雄厚，但我们也会从FDA的角度给出建议，很多时候FDA信息更多。无论大小企业，大多数情形他们都会采纳，因为他们最终需经过FDA的同意才能获批。不听的时候，大家一起再讨论，只要提出你的理由，我们也说出我们的理由，就能协商，最后得出一个都可以接受的方案。开句玩笑，在FDA二十年，因为一天到晚都在和药厂“吵架”，辩论的本事绝对是大大得提高了。
问：国内很多学生在选专业的时候都选统计，然后再进入医药行业，您认为这是比较好的发展吗？
何崑：我想这是一个很好的选择。首先，国内会越来越需要新药的研发人员，这个行业在国内是新兴行业，但医药行业不可能昙花一现，因为每个人都需要药。其次，这个行业的经验非常有价值，越老越吃香，不用担心像有的行业那样靠吃青春饭。我想待遇也应该算不错吧，这个我不是很清楚，但在美国是这样的。
（特别感谢陈刚博士对本文采访提供的帮助。）
总第742期
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