科望：一年一分子｜大话JPM

The best way to predict the future is to invent it.

— Abraham Lincoln

“科望每年会把一个世界前五、中国前二的创新分子推进临床研究。”1月13日，第39届摩根大通医疗健康年会（39th Annual J.P. MORGAN Healthcare Conference）上，科望医药共同创始人兼首席执行官纪晓辉博士向全球投资人在线分享了他们最新的研发进展。
自2017年创立后的三年里，科望完成两轮总计超过10亿人民币的融资，布局14余条在研产品管线，ES101、ES102已进入临床I期试验的后期，另外3个创新产品也将申报临床，覆盖肿瘤免疫四大领域：获得性免疫、天然免疫、肿瘤微环境及肿瘤特殊靶点，尤其注重针对巨噬细胞，树突状细胞和天然杀伤细胞等固有免疫系统调控相关的新靶点和信号通路的发现，肿瘤微环境中的免疫抑制因素也是科望关注的重点。“科望是一家以生物学驱动的公司。我们致力于开拓差异化的肿瘤免疫治疗新方法，为全球市场做创新药。”纪晓辉博士强调说。
图一 科望的在研产品管线

汇总科望的在研产品线，处在临床研究和生产工艺（CMC）阶段的分别有5个项目，有3个新靶点的首创新药在实验室阶段。

ES101：巧妙设计提高提高肿瘤靶向性

科望的ES101，也称INBRX-105，由Inhibrx公司开发，科望拥有其大中华权益。这是一种靶向PD-L1及4-1BB的四价双特异性抗体，具有PD-L1结合依赖性激活4-1BB的作用机制。4-1BB是一种T细胞共刺激受体，激活4-1BB可增强癌症患者T细胞的肿瘤杀伤功能。目前全球多个公司正开发靶向4-1BB的抗体，但临床试验中出现的剂量依赖性肝毒性限制了这些抗体的临床剂量递增，并最终影响了其临床疗效的发挥。
图二 ES101：或比PD1/PDL-1具有更有效和更持久的应答

与大多数双特异性抗体的结构不同，ES101包含两条相同重链，抗体的每一个臂都可同时结合肿瘤细胞表面的PD-L1和T细胞表面的4-1BB。ES101与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，可解除PD-1/PD-L1介导的免疫检查点抑制效应；另一方面ES101也可以结合T细胞表面的4-1BB，只有当ES101结合了PD-L1之后，4-1BB结合域才有可能驱动4-1BB分子在T细胞表面的聚集，为了提高药物的肿瘤靶向性，ES101针对PD-L1的亲和力较4-1BB高10倍。
总结来说，ES101的巧妙设计使其能同时达到以下三个目的：1.通过PD-L1，优先靶向结合肿瘤细胞；2.通过阻断PD-L1以“去刹车”；3.通过4-1BB以PD-L1结合依赖性的方式激活T细胞以“加油门”。
体外功能实验和小鼠体内肿瘤模型的研究数据证明，ES101在体内对PD-L1和4-1BB单一和联合疗法具有良好的抗肿瘤功效，ES101的活性优于已有PD-1抗体或PD-L1抗体。目前，ES101已在中美两地同时开展I期临床试验阶段， 预计在今年第二季度将启动ES101的在肺癌人群中的Ib/II期临床。
图三 ES101即将启动Ib/II2期临床

ES102：Best-in-class级的

单药及联合用药

ES102是科望医药从Inhibrx公司引进的一种OX40激动剂抗体（原代号inbrx-106），科望拥有ES102大中华地区开发权益。
图四 ES102与君实生物的特瑞普利单抗联合治疗肿瘤患者

OX40（CD134）是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员，是一类T细胞共刺激分子。OX40的配体OX40L以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成配体受体六聚体复合物，从而激活下游NF-κB, PI3K以及AKT等信号通路。这些下游信号的持续激活可以导致细胞因子的产生，延长T细胞的存活时间，抑制调节性T细胞的分化和活性，促进T细胞的杀伤能力。ES102在临床前动物肿瘤模型中显示出best-in-class级的单药及联合用药药效。
目前全球已有多个以OX40为靶点的抗体在临床开展肿瘤免疫治疗试验。ES102 已经在美国完成一期临床爬坡实验， 准备和默沙东的PD-1进行联合用药， 开展临床二期试验。ES102也已于2020年8月获中国药审中心（CDE）临床批件，预计同样在今年第二季度启动临床试验。同时计划开发ES102与君实生物的特瑞普利单抗联合治疗肿瘤患者的临床试验。
图五 ES102的I期设计，即将在今年第二季度启动临床

纪博士介绍说，髓源抑制性细胞（MDSC）和肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）与实体瘤的预后不良和对检查点抑制剂的耐药有关。在许多肿瘤中，TAM是占所有细胞50％-80％的多数细胞类型，通常对免疫抑制环境有很大贡献。而巨噬细胞功能的调节，例如将抑制性M2转变为炎性M1巨噬细胞并激活吞噬作用，是将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”并加强PD-1定向T细胞靶向治疗的关键方法。在科望的产品线中，有BIME平台、ES004、ES008、ES009以及ES015和ES018。

ES002：活化肿瘤免疫微环境

目前处在工艺开发（CMC）阶段的产品包括ES002、ES004、ES014和ES009。其中，ES002是科望医药开发的具有高亲和力、能高效阻断CD39蛋白ATP酶活性的抗CD39单克隆抗体。
图六：抗CD39抗体，激活肿瘤微环境

CD39-CD73-腺苷信号通路在肿瘤微环境中起着非常重要的免疫抑制作用，其机理主要有如下两点：1. CD39是细胞外ATP转化成腺苷的关键限速酶，阻断CD39的ATP酶活性一方面减少了腺苷的生成，另一方面维持了肿瘤微环境中的ATP水平，ATP可活化DC细胞，并进一步促进DC细胞对T细胞的激活。2. CD39在调节性T细胞和耗竭性T细胞上高表达，阻断CD39的活性可以降低调节性T细胞的免疫抑制功能并且重新活化耗竭性T细胞。
ES002正是通过阻断CD39蛋白ATP酶活性、解除调节性T细胞的免疫抑制、招募APC和NK细胞发挥功能，在动物体内药效实验中展现了很强的抑制肿瘤生长的功能。
目前，科望的ES002抗CD39抗体已进入工艺开发的后期阶段， 准备今年的夏天在美国申报临床批件， 开展临床试验。  

ES004：靶向多种SIPRα变异体

另一个处在CMC阶段的产品为ES004，这是一种靶向多种SIPRα变异体的极具潜力的肿瘤免疫治疗性抗体。
图七：抗SIRPa可在CD47通路上提供更好的治疗窗

SIRPα主要表达于巨噬细胞、树突状细胞表面，其配体CD47则广泛表达于各正常组织细胞中，SIRPα和CD47结合后传递“别吃我”信号，阻止巨噬细胞吞噬健康细胞。然而这一机制也被狡猾的癌细胞所利用，研究发现多种恶性肿瘤疾病中肿瘤细胞通过高表达CD47避免被巨噬细胞吞噬，逃避免疫监视。
ES004通过阻断CD47/SIPRα传递的“别吃我”信号，在多种针对不同肿瘤细胞的巨噬细胞吞噬实验中显示出显著优于其它促巨噬细胞吞噬功效。目前，ES004抗SIRPα抗体已进入工艺开发及临床申报准备阶段。

三大研发技术平台

三大研发技术平台
从2017年创立至今，科望立志于对下一代肿瘤免疫疗法不懈追求。肿瘤免疫治疗历史悠长，其作用机制是通过调动自身免疫系统的力量去消除肿瘤。近年来，肿瘤免疫治疗再次成为万众瞩目的焦点。在肿瘤免疫治疗1.0时代，仅仅是适度免疫治疗，ORR不足，仍有大量未满足的临床需求；在免疫治疗2.0时代，则是天然免疫和适应性免疫融合，通过针对先天免疫将“冷”变成“热”肿瘤，开发下一代骨架药物以取代PD-1/L1抑制剂，并利用最新的免疫学技术提高联合治疗的疗效。纪晓辉博士说，我们致力于在开发新的治疗基础骨架，同时同多个自主开发的不同活性分子连用，在肿瘤免疫治疗的关键点上全面覆盖。
图八 科望立志于对下一代肿瘤免疫疗法不懈追求

图九 科望从创立至今的里程碑发展

从2018年的12个研发管线项目到预计2024年准备为第一个产品申上市，科望医药一路锐意进取，砥砺前行。纪晓辉博士说，当前，中国医药研发形势一片大好，资本活跃、政策助力，希望科望能展科学之神翼，承患者之厚望，令科望成为中国最好的以免疫学为基础的肿瘤治疗公司，在免疫学新药研发领域独树一帜，留下自己的印记。古希腊神话里，当潘多拉打开她的魔盒时，释放出人世间的所有邪恶，只有 “希望”女神留了下来以慰籍人类。科望医药则寓意着“科学+希望”，专注于肿瘤免疫治疗药物的创新研发，为患者带来控制甚至治愈肿瘤疾病的曙光和希望。