IL15：家族里出类拔萃的后起之秀
得益于生物技术的不断革新和免疫编辑理论的提出，免疫治疗已经在许多领域展现出了傲人的应用价值。FDA批准了多款免疫治疗药物，今天我们要介绍被美国国家癌症研究所评选为最具免疫治疗潜力的细胞因子IL15。
细胞因子IL15可以促使T细胞增殖和活化，同时也是自然杀伤（NK）细胞和记忆CD8+T细胞活化和存活的关键细胞因子。IL15具有广泛的免疫调节作用，而IL15发挥作用就需要与功能性受体结合触发信号通路，IL-15与其在抗原呈递细胞上表达的高亲和力IL-15Rα结合，并反过来呈递给IL-2 /15Rβγ异二聚体，随后激活效应细胞，发挥免疫作用。IL15的mRNA广泛分布在人体组织中，包括造血细胞和非造血细胞，如神经细胞、成纤维细胞、基质细胞和角质形成细胞。但是成熟的IL-15蛋白主要依靠DC和单核细胞和巨噬细胞产生。
目前IL15的应用限制在于其半衰期较短和单体生物活性较低，不能长时间在人体内发挥作用。为了克服这一点，科学家开发出多种通过IL15-细胞因子融合蛋白来改善其体内功能的方法。最近一篇名为“A novel multimeric IL15/IL15Rα-Fc complex to enhance cancer immunotherapy”的文章刊登在著名期刊Oncoimmunology上，研究成果表明科学家利用IL15Rα与IL15复合产生了一种新型IL15复合物，延长了血清半衰期并增加IL15β受体对免疫细胞的亲和力，最终增强免疫疗法的抗肿瘤作用。
为了便于对比得出结论，科学家在这项研究中构建了四种不同的融合蛋白。分别是IL-15蛋白与IL15Rα的全长（FL）融合组为WT-FL；IL-15 N72D变体与IL15Rα的全长融合组为MUT-FL；IL-15蛋白与IL15Rα的SU结构域融合组为WT-SU；IL-15 N72D变体与IL15Rα的SU结构域融合组为MUT-SU。所有四种蛋白质将IL15Rα结构域直接融合到人IgG1 Fc结构域的CH2-CH3。
科学家利用这四组融合蛋白进行了体外和体内的试验，血清半衰期相关试验的结果说明WT-FL组有效促进了CD3 + T细胞（主要是CD8 + T细胞）和NK1.1 + NK细胞增殖。
为了实验结果更完善，科学家还进行了药代动力学相关的研究，通过非区室模型进行药代动力学分析得到结果如下表。
体外试验的结果说明全长的IL15可以大幅度延长血清半衰期，科学家认为IL15 复合物延迟药物暴露的时间甚至会超过八个小时。
体内试验的结果显示使用WT-FL组和MUT-FL组治疗的小鼠能够明显限制肿瘤生长。纵观整个研究，WT-FL IL15 / IL15Rα-Fc融合复合物在临床应用领域具有很大的意义。
这些研究成果也在近期得到了证实和应用，2022年1月31日美国明尼苏达大学医学院的研究人员发表文章表示他们开展的1期临床试验验证了新型免疫治疗药—— IL-15超级激动剂 N-803 在治疗艾滋病方面的安全性和有效性。ImmunityBio 公司研发的N-803是由IL-15 N72D变体、IL-15Rα和IgG1 Fc融合而成。试验发现使用N-803进行干预可以显著减少感染HIV的细胞的数量，这是因为N-803可以通过激活潜伏期HIV病毒复制，同时激活NK细胞和CD8+T细胞进入淋巴组织，增强免疫系统对HIV感染的细胞的清除作用，这给人类战胜艾滋病提供了更多的思路。
使用细胞因子进行免疫治疗显示出很好的临床疗效，但是过度和全身免疫激活却是不可忽视的副作用，甚至会产生很严重的不良后果。针对这个弊端，科学家开发出一种作用效力降低的IL15突变蛋白和PD1特异性抗体（抗PD1-IL15m），组成融合蛋白。该融合蛋白是为了将PD1介导的，由亲和力驱动的IL2 / 15受体刺激传递给PD1肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），同时将他们对自然杀伤（NK）细胞和T细胞的影响降到最低。通过靶向PD1 TILs，IL15在癌症免疫治疗中的疗效和安全性得到提高。
IL15的作用领域并不只限于免疫系统相关的疾病，在缺血性脑卒的发生过程中也扮演着重要的角色。研究发现在缺血再灌注后的星形胶质细胞中IL-15表达显着增加，施用IL15可减少AGD期间的神经元细胞死亡，这是因为IL-15可以通过缓解内质网应激和增加细胞存活来调节皮质神经元对缺血后的反应，达到挽救病人的生命的目的。
美国食品和药物管理局（FDA）已批准多种细胞因子用于癌症的辅助治疗。得益于科学家们对免疫学领域研究的深入和技术的创新，IL15越来越多的临床应用被我们挖掘。目前应用所面临的挑战仍然是探究最佳剂量和给药途径，以在有限的毒性下最大化发挥免疫作用，目前有临床试验正在评估IL-15单独或与其他免疫疗法联合用于多种癌症类型的治疗应用。我们有理由相信IL15在未来可以成为我们战胜“不治之症”的有力武器，保卫人类的健康。
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参考文献：
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