【今日化学前沿】兰州大学化学院在钯催化吲哚分子内去芳化方面取得新进展
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近期，兰州大学化学院梁永民教授携手景欢旺教授在有机化学快报（Org. Lett.）上发表高水平文章，报道了他们在钯催化吲哚分子内去芳香化方面取得的新进展。作者通过钯催化吲哚分子内去芳化，接着和炔基羧酸实现了脱羧偶联反应，一步构建了连续的两个手性中心，产率和选择性优良，底物适用性广泛。文章DOI:10.1021/acs.orglett.6b01711。
去芳香化反应是一大类很重要的转化，在有机合成和药物合成中具有重要用途。特别是含有杂原子的芳香化合物，例如吲哚的去芳化就可以构建许多重要的化合物骨架。如图1所示，几个重要的活性天然产物都有可能通过吲哚的去芳化反应来构建，尤其是C2和C3位的连续手性中心，如果能通过去芳化反应一步立体选择性地构建，无疑是非常高效的。但这方面的研究报道目前还较少。
图 1 C2和C3位带有连续手性中心的吲哚类天然产物
图 2 吲哚的去芳化反应进展
如图2所示，前期的几个吲哚去芳化的经典案例分别是：多伦多大学 Mark Lautens教授的钯催化吲哚分子内去芳化氰基化反应；上海有机所游书力研究员的铜催化氮保护的色胺或色醇分子间炔丙基化并去芳化反应；浙江工业大学贾义霞教授利用钯催化剂和BINAP配体，通过还原Heck反应实现了吲哚的不对称去芳化。
金属催化的脱羧偶联反应也是一类非常重要的碳碳键或者碳杂原子键形成反应，由于其操作简便，原料来源广泛且避免了使用有机金属试剂，底物适用范围广，因此备受有机化学家的重视。在这篇文章中，梁永民团队则是希望在钯催化剂的作用下，先发生吲哚分子内去芳化反应，接着和炔丙酸底物发生脱羧偶联反应，一步构建两个手性中心。
图 3 反应条件的筛选
首先，作者以氮保护的吲哚底物1a和3-苯基丙炔酸为底物，进行反应条件的筛选，可以看出，当选用催化剂Pd(MeCN)2Cl2时，产率和dr选择性都比较高(84% ，>20:1 dr, entry 7)。 当选用其它钯催化剂如 PdCl2 , Pd(PPh3)2Cl2 , Pd(PPh3)4 ,和Pd(TFA)2 , 产率和dr值都有所下降(entries 8−11)。配体方面，XPhos给出了最佳结果。得到的最优条件是：吲哚底物1 (0.2 mmol), 丙炔酸底物2 (0.3mmol), 钯催化剂Pd(MeCN)2Cl2 (5 mol %), 配体XPhos (10 mol %), Cs2CO3 (2.0 equiv)作碱, 甲苯 (2.0 mL)中100 °C反应 2 h。
有了最佳反应条件，作者又对底物进行了扩展，先是对丙炔酸底物的扩展，如图4所示，芳基丙炔酸以及烷基丙炔酸衍生物都能较好地发生反应，当3-芳基丙炔酸中苯环上带有给电子基时，取得了良好到优秀的产率和dr值， (如图中 3b, 3c, 3h, 和3i). 而当苯环上带有吸电子基时，产率和dr值略有下降 (如图中3e, 3f, 3g)，但当芳环上取代基为溴时，反应几乎不能发生（如图中3j）。
图 4 丙炔酸底物的扩展
接着，作者也对吲哚类底物进行了扩展，可以看出，当吲哚中苯环上带有给电子基时，产率和dr值都优于缺电子芳环，除了吲哚外，当苯环换为吡啶或者噻吩等芳环时，反应也能以中等产率和优秀的dr选择性顺利发生。而当吲哚环上无取代基或者2,3-位都有甲基取代时，反应产率极低甚至不能反应。（如图中3aa和3ab）
图 5 吲哚类底物的扩展
对于该钯催化的分子内去芳化炔基化反应，作者也尝试了大量制备，如图所示，对于1a和2a的模型反应，当克级制备时，也能以良好的收率和大于20:1的选择性顺利得到产物。
图 6 反应的克级制备
图 7 可能的反应机理
基于以上实验结果，作者也给出了可能的反应机理：二价钯催化剂原位形成零价钯催化剂，和氮保护吲哚底物1发生氧化加成，形成中间体A，接着对吲哚的2,3-位双键插入，形成中间体C，接着和3-苯基丙炔酸发生配体交换形成中间体D，脱去二氧化碳形成中间体E，最后还原消除生成产物3，钯催化剂再生进入新的循环。
总结：梁永民教授和景欢旺教授报道了他们在钯催化吲哚分子内去芳香化方面取得的新进展，作者通过钯催化吲哚分子内去芳化，接着和炔基羧酸实现了脱羧偶联反应，一步构建了连续的两个手性中心，产率和选择性优良，底物适用性广泛，操作简便，可以实现克级制备，将在有机合成中具有重要应用。我们也期望作者能发展出不对称版本，并将该方法用于活性分子的合成中。
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