经典化学反应——Grignard 反应
化学加网原创文章，转载须授权进入白名单
Grignard reaction 格利雅反应，也叫格氏反应，是有机化学中最经典、最基本、最重要的碳碳键形成反应之一，一直在有机合成和药物合成中发挥着举足轻重的作用。
1912年，法国化学家格利雅（Victor Grignard）因发展了有机镁试剂及其参与的反应在有机合成中的应用而获得了诺贝尔化学奖，有机镁试剂也称为格氏试剂，格氏试剂参与的反应被称为格氏反应，这也许是众多化学党们学习的第一个经典人名反应。格利雅是在他的老师Barbier的工作基础上发展的格氏试剂和格氏反应，相比Barbier反应，格氏反应操作更简便，应用更广泛，是非常重要的碳碳键生成方法。
图 1 格氏反应的应用
值得一提的是，这里还体现了极性翻转的化学思想，即亲电性的卤代烷在和金属镁作用后，生成了亲核性极强的格氏试剂，可以和各种常见的亲电试剂如醛、酮、亚胺、酯、环氧、二氧化碳等发生反应，应用非常广泛。下面将分制备方法、应用举例等来简要介绍格氏反应。
一，格氏试剂的制备
1，格氏试剂的传统制法也是众多有机化学亲们必须掌握的方法：卤代烃和金属镁在干燥的乙醚或者四氢呋喃中制备，加热引发，有时候需要加入碘帮助引发。这也是应用最多的格氏试剂制备方法。
2，金属-卤素交换：比如说碘镁交换，即用碘苯衍生物和异丙基格氏试剂反应就可以制得相应的苯基格氏试剂。
3，格氏试剂去质子化：比如用乙基格氏试剂和乙炔反应制得乙炔格氏试剂。这种制备方法用的相对较少。
4，有些难以制备的格氏试剂还可以通过有机锂试剂和氯化镁或者溴化镁发生金属交换制备。
格氏试剂的形成机理尚不清楚，目前大多数认为是自由基的过程。在溶液中也不是简单的RMgX，而是几种形式平衡共存，称之为Schlenk平衡。
二，格氏试剂的应用举例
格氏试剂和醛酮反应生成醇，在格氏反应中，有时候也会加入CeCl3，Ti(OiPr)4等作为Lewis酸去活化醛酮等亲电试剂，从而有助于格氏反应的进行。格氏试剂与环氧反应生成延长两个碳单位的醇，和酯、酰氯、酸酐等反应第一步生成酮，但往往不能停留在酮，酮马上会和格氏试剂继续反应生成醇。
格氏试剂和腈反应则是制备酮的有效方法，和二氧化碳反应形成羧酸，这都是基础有机化学的内容，想必大家都耳熟能详，不再赘述。需要指出的是，烯丙型的格氏试剂会和烯、炔发生ene反应得到新的格氏试剂。格氏试剂和不饱和醛酮一般会发生1,2-加成，当有催化量的一价铜时，则会发生1,4-加成。也可以在金属催化下和卤代烃发生Kumada偶联反应，这些都是非常重要的碳碳键形成反应，有机合成反应中经常会遇到。
这里举两个复杂天然产物全合成中的例子。2011年，北京大学化学院杨震教授在复杂天然产物五味子降三萜Schindilactone A 的全合成中，总共29步就有4次用到了格氏反应，格氏反应在碳碳键形成中的重要性可见一斑。
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7195.图 2 Schindilactone A 的全合成
如图所示，先甲基格氏试剂进攻酮羰基进而分子内酯交换关上五元环内酯，第二次是丁烯格氏试剂进攻酮羰基接着分子内酯化，后面乙烯基格氏试剂进攻内酯羰基，得到关键反应RCM的前体，数步转化后，得到不饱和醛，乙烯基格氏试剂化学选择性立体选择进攻醛羰基得到烯丙醇，最后再经过数步转化完成全合成。可以看出，每一步格氏反应都在为碳链的延长或者环系的构建发挥了重要的作用。
图 3 两次格氏反应构建五元内酯环
J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10120.
图 4 格氏反应引入Pauson-khand反应前体的侧链
2015年，杨震教授课题组在复杂天然产物propindilactone G的全合成中也曾多次用到格氏反应来构建碳碳键。如图3、图4所示，在左边五元内酯环的构建中，作者就曾经两次用到甲基格氏试剂的反应，首先甲基格氏试剂和醛反应，引入第一个甲基，氧化后又和第二个甲基格氏试剂反应，引入偕二甲基的同时也关上了内酯环，两步的产率都在80%以上。而在关键的Pauson-khand反应前体的侧链引入时，也是采用了五个碳单位的格氏试剂对七元环酮羰基的进攻，产率81%。
三，手性格氏试剂
虽然格氏试剂发展较为成熟，应用比较广泛，但手性格氏试剂的研究却很少，这里主要指的是手性碳直接和镁相连的格氏试剂，这类试剂具有很强的手性诱导作用，但限制因素也很明显，一是手性格氏试剂制备困难，二是在高温等条件下手性格氏试剂很容发生消旋化。常用的方法是低温下，用手性亚砜和格氏试剂交换来制备。如图5所示，这里也推荐一篇关于手性格氏试剂的综述，大牛Reinhard W. Hoffmann教授写的，值得拜读，Chem. Soc. Rev., 2003, 32, 225–230。
J. Org. Chem., 2002, 67, 7289
图 5 手性格氏试剂的制备
总结
格氏反应是有机化学中最经典、最基本、最重要的碳碳键形成反应之一，格氏试剂可以和各种常见的亲电试剂如醛、酮、亚胺、酯、环氧、二氧化碳等发生反应，应用非常广泛，在有机合成和药物合成中发挥着举足轻重的作用，是有机化学各位亲们必须重点掌握的反应。
更多精彩阅读，点标题下方化学加关注后，点底部“进入公众号”，用手机左下角小键盘输入：
回复i06，查看《化学分子油画：美丽透了！》
回复i07，查看《你眼中元素最美好的形态是怎样的？》
回复i08，查看《H2O+，“冰雪俱乐部”的“艳照门”，百年难得遇一次！》
回复t51，查看《神奇的液态金属到底是什么？这可不是科幻世界，它真的来了！》
回复ac-24，查看《比清华北大还要厉害的大学，仅仅开办九年，却培养171位院士》
回复j27，查看《科研虐我千百遍：我待科研如初恋》
回复j28，查看《工科男：有一种大学叫别人家的大学》
回复j29，查看《生活无处不化学：学化学不知道这些就out了!》
回复q76，查看《不粘锅到底有没有毒？看完这个你就知道了！》
回复q86，查看《洗发水选「无硅油」的，就能拥有一头乌黑亮丽的长发？》
回复q87，查看《皮肤能吸收化妆品中的“营养成分”吗？》
回复n02，查看《史上最酷化学元素周期表记忆方法》
回复n03，查看《当中国大妈遇上元素周期表》
回复b04，查看《论化学系的学生怎么选防晒霜？》
回复q44，查看《剩菜能不能吃？浙江大学实验室给你权威答案！》
回复q71，查看《那些无硅油洗发水商家不会告诉你的真相》
回复s21，查看《比起化工狗，程序员那点痛算什么？》
回复m15，查看《2014年文言文致谢网红化学博士，上月再答马英九先生五年没人对出的下联》
回复m16，查看《【化学巅峰】酸界“华山论剑”，谁与争锋？》
回复m17，查看《不想学化工的画家不是好厨子》
点左下角阅读原文进入化学加网
化学加主编微信号：huaxuejiawang