关于抗生素，我们有太多误解了！

2016-12-18 化学加

来源|医学界临床药学频道

作者|蓝熊中国医科大学附属盛京医院

导读

你以为的不一定就是你以为的，这一点在抗生素身上得到了完美的诠释。关于抗生素，广为流传的却不一定是正确的。抗生素的坑，你中了几个？

从1929年被发现，到大规模使用，再到现在的炙手可热，抗生素可谓蒸蒸日上。一代、二代、三代、四代，耐药、多重耐药、超级细菌，抗生素经历过的每一次突破、每一个争论，都受到了广泛关注。可是，你知道吗？有些所谓的“绝对真理”其实完全是谬论！

谬论一：20世纪，人类发明了抗生素

第一个安全有效的、用于临床的抗生素，是1931年合成的磺胺类药物，名为“百浪多息”。但是，百浪多息其实并不是第一个被发明的抗生素，人类也其实并不是始创者。那到底是谁首先发明的抗生素呢？

答案让人大跌眼镜，首先发明抗生素的——竟然是细菌本身！

基因组学的分析表明其实早在20-25亿年前，细菌就已经进化出了生产抗生素和抗生素耐药的机制。对于细菌来说，它们产生的抗生素是在生存竞争中杀死对手的武器，而它们拥有的抗生素耐药技能也使得自己免于受到其他细菌的攻击。

再形象一点，抗生素是矛，抗生素耐药是盾，每个细菌都一手持矛一手持盾，以矛杀敌，以盾御己。

2011年一项研究也强调了这一点。研究者在探索美国新墨西哥州的卡尔巴斯德洞窟时，发现了一个深洞，这个洞穴从未有人接触过。

研究者对穴壁上的细菌进行培养，发现培养出来的细菌林林总总、煞是丰富。有趣的是每一种细菌都对至少一种现用抗生素耐药，而且相当一部分细菌是多重耐药菌——不仅对天然抗生素耐药，还对20世纪后期才发明的合成类抗生素耐药，喹诺酮类、达托霉素、利奈唑胺都不幸中枪。

启示一：
在20亿年的进化过程中，细菌已经经历了无数次战斗。这边一个细菌创出一种生化过程产生抗生素要杀死对手，那边又有一个细菌又相应创出一种生化过程产生耐药来保护自己免受损伤，优胜劣汰，装备高的才能活命。人类使用的抗生素对于某些战斗经验丰富的细菌而言完全就是小菜一碟，抗生素耐药不可避免。

谬论二：抗生素的不合理应用是细菌耐药升级的根本原因

这是我们经常听到的一种谬论。潜台词是这样的，只要我们杜绝了抗生素不合理应用，细菌耐药就不会进一步发展。然而，所有的抗生素都会在试图消灭细菌的同时，对细菌也进行着优胜劣汰的遴选。实际上，合理使用抗生素与不合理使用抗生素对细菌的选择作用是一样样的，细菌的优胜劣汰程度和抗生素使用是否合理并没有一毛钱关系。

但这并不意味着我们可以放心大胆地滥用抗生素。抗生素是个好东西，可以降低细菌感染相关疾病的发生率和死亡率。可过犹不及，要适可而止，因为滥用抗生素不会给人带来更多好处。所以，我们确实应当避免滥用抗生素，但并不是因为有害，而是因为无益。

启示二：
即使是合理使用抗生素了，也会出现细菌耐药，但是合理使用抗生素对于患者的好处要大于伴随而来的细菌耐药的坏处。相比之下，滥用抗生素好处为零，却同时存在细菌耐药。二者比较，为什么不选择合理使用抗生素呢？

避免不合理使用抗生素，并不是为了防止细菌耐药出现，而是为了利益最大化的同时减慢细菌耐药的速度。

谬论三：为防治耐药，即使病情好转，也须用完既定抗生素

这个说法来源不明确，好像可以追溯到20世纪40年代。虽然这种说法影响广泛、根深蒂固，然而并没有证据支持感染症状缓解后继续使用抗生素会减少耐药几率。相反，倒是有多项临床研究证实了短期治疗遴选出耐药菌的几率会小一些。就像是物竞天择适者生存，来自抗生素的杀伤力小一些，耐药细菌的数量也就会少一些。

启示三：
传统观念应该被打破，新的观念应该普及。一方面，病人应该被告知如果感染症状得到缓解、病情明显好转时，要及时咨询医师，来确定抗生素是否应该提前停用；另一方面，医生也应该接受新观念，不要总是害怕缩短抗生素使用时间会带来不良后果。

对于慢性感染（如骨髓炎、肺结核等）之外的急性细菌感染来说，症状缓解后仍持续使用抗生素对病人没有好处，反而可能会增加遴选出耐药菌的几率。

谬论四：抗生素耐药是感染部位新突变所致

这一说法可能是肺结核治疗耐药机制明确后形成的：感染部位的细菌耐药造成了肺结核治疗耐药，人们也理所当然地认为，其他抗生素耐药的发生也是因为感染部位发生了突变。

实在不巧，事实上肺结核是个特例，和大多数畸形细菌感染有着本质的区别：自然环境中没有结核杆菌的宿主，结核杆菌也不属于人体正常菌群，所以肺结核的耐药只能发生在机体的感染部位；而且结核空洞也富含结核杆菌，使得抗结核药物单一疗法更容易出现耐药。所以在使用常用抗结核药如异烟肼、利福平时常会出现细菌自发突变。

对于绝大多数抗生素来说，在作用于致病菌的同时，它们对人体正常菌群也会有耐药遴选作用。所以在治疗过程中，不仅原发感染灶的细菌耐药，也会出现人体正常菌群耐药。肠道和皮肤寄存有大量正常菌群，这些细菌本身就有耐药的基因（如质粒、转座子、噬菌体、裸DNA等），抗生素的使用对于它们来说起到的作用是淘汰弱者、增加耐药细菌几率，这些耐药菌泛滥成灾或者传染给其他人后也可以引起感染。

启示四：
我们经常会忽略发生在病人身上的细菌耐药。非必需地延长抗生素使用时间或使用非必需的广谱抗生素后，病人的感染可能会得到控制，但细菌耐药却避免不了。不合理使用抗生素控制了致病菌的同时，也造成了非感染部位正常菌群耐药的发生。

可怕的不是耐药，而是耐药菌慢慢发展壮大之后再引起的自身感染，或者传播给其他人引起的耐药菌扩散，就不是那么好治疗了。

谬论五：杀菌药比抑菌药疗效更好、耐药率更低

又一个无稽之谈，却广为流传。需要声明的是，人家抑菌药也是可以杀菌的，只不过需要更高的药物浓度才能达到细菌抑制的效果。而杀菌药的定义就是MBC≥4*MIC的药物。 MBC（minimum bactericidal concentration）是指24小时之内可使细菌浓度减少1000倍的药物浓度；MIC（minimum inhibitory concentration）是指24小时之内可使细菌发生肉眼可见的生长抑制时的药物浓度。

这定义很随意，为什么MBC定义1000倍细菌浓度抑制而不是100倍、500倍、5000倍或者10000倍？为什么是24小时？为什么杀菌药MBC要小于MIC的4倍，而不是2倍、16倍或23倍？

所以，后来将可使细菌浓度下降＞1000倍、同时药物浓度＞8*MIC的抗生素定义为抑菌药，不管能不能杀灭细菌。

考虑到这些术语并不是基于特定的科学原理制定的，杀菌药效果优于抑菌药这一谬论不成立就不稀奇了。一系统综述回顾了28项对比杀菌药/抑菌药疗效的随机对照研究，结论很有意思，请往下看↓↓↓

抑菌药 vs 杀菌药随机对照实验

（点击查看大图）

大体上，杀菌药和抑菌药效果并无显著差异；3项研究中抑菌药（利奈唑胺）效果优于杀菌药（万古霉素）。

仅1项研究发现杀菌药（亚胺培南）效果优于抑菌药（替加环素），而在进行药理学分析时发现这项研究中，替加环素剂量并不合适；在后续研究中将替加环素剂量调整后，抑菌药（替加环素）和杀菌药（亚胺培南）治疗效果又变成无差异了。

所以，最后的最后，得出一个很打脸的结论→→→不仅否定了杀菌药比抑菌药效果好，反而总结出在治疗感染方面，抑菌药PK杀菌药的结果是：抑菌药胜出！

启示五：
虽然临床上更倾向于使用杀菌药，但是无论是临床效果还是防止耐药，都没有证据支持杀菌药比抑菌药好。所以，在做临床决策时，别再拿杀菌抑菌说事了。

小结

►人菌大战永不停息，我们永远不会赢，也没有任何一种抗生素能将我们从细菌耐药这一水深火热的状况中拯救出来。细菌耐药不可避免，我们逃无可逃。

►绝对不能滥用抗生素。只给细菌感染的患者使用抗生素。如果可以，优先选有窄谱、短疗程抗生素。

►病情好转了就不要再建议病人继续按既定剂量使用抗生素。尽量选择有证据支持的短期疗法。告诉患者，如果在治疗结束前出现症状缓解，应尽快联系医生，而医生应鼓励患者症状缓解后要尽早停药。

►别对细菌耐药掉以轻心。用上抗生素的那一刻起，耐药菌遴选就已开始。这些耐药菌会慢慢繁殖，到达一定程度后就会引发抗生素耐药菌感染。到时候无药可施就不好玩了。

►在选择抗生素时，不要再厚此薄彼。抑菌药还是杀菌药？合适就行。

参考文献：
http://www.medscape.com/viewarticle/870145