【今日化学前沿】四川大学化学院冯小明院士发表Chem. Sci. 报道2-萘酚的不对称去芳化羟基化反应

导读

近日，四川大学化学院的冯小明院士、刘小华教授课题组在国际知名期刊Chemical. Science上发表高水平文章，报道了他们在2-萘酚的不对称去芳化羟基化反应方面的新进展。作者利用钪复合物N,N'-dioxide/scandium(III)为催化剂，2-萘酚和氧氮丙啶反应，可以制备各种取代的邻位醌醇（ortho-quinol），产率高达99%，对映选择性优秀，该方法还可以用于克级规模合成生物活性分子lacinilenes及其衍生物，文章DOI: 10.1039/C7SC02809A。

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多取代的邻位醌醇ortho-quinol结构是一类非常重要的骨架，存在于许多天然产物和药物分子中，如图1所示，是一系列从棉花中分离得到的手性lacinilene衍生物，被用于抑制棉花细菌性病原体的生长。实验证明S构型的lacinilene C活性优于R构型的，这就需要开发一些不对称的合成方法来合成手性的lacinilene衍生物，然而目前这方面新型的催化不对称的方法仍然是空缺的。

图 1 具有邻位醌醇结构的代表性活性分子

如图2所示，在之前的研究中，仅有少数几例酚类或者萘酚的不对称羟基化反应，例如萘酚在铜催化剂作用下发生氧化去芳化得到邻位醌醇，接着发生[4+2]环加成反应得到桥环结构，还有用手性高价碘试剂的不对称羟基化报道。基于前人的研究，本文作者报道了在钪催化剂N,N'-dioxide/scandium(III)条件下，2-萘酚和氧氮丙啶反应，可以不对称地制备各种取代的ortho-quinol化合物。

图 2 酚类或者萘酚的催化不对称去芳化羟基化

首先，作者以1-甲基-2-萘酚1a为模板底物，和消旋的氧氮丙啶2a在二氯甲烷中反应，对于手性配体和添加剂进行了筛选，最终发现，当在5 mol%的Sc(NTf2)3和5 mol%的配体L-PiPr2条件下，0 oC反应，能以99%的收率和大于95:5的区域选择性以及 95:5的er值得到目标产物邻位醌醇化合物3a(entry 7)。

图 3 反应条件的筛选

有了最佳反应条件，作者对萘酚类底物进行了扩展，如图4所示，20几个底物在标准条件下，分别反应3-24小时，都能以良好到优秀的产率及对映选择性得到邻位醌醇化合物3。底物中卤素、烷基、烷氧基、双键、三键、缩醛（3z）等官能团都可以兼容，表现出了良好的官能团耐受性。但当底物中萘酚1-位位阻增大时，产率有所降低（3ab）。

图 4 底物的扩展

为了验证该反应的实用性，作者从萘酚衍生物9出发，经三步保护基的转化，得到2-萘酚化合物1ae，接着分别在配体L-PiPr2和其对映异构体参与下，发生羟基化反应，得到R和S构型的3ae，其中R构型的邻位醌醇化合物3ae由单晶确定了其构型，最后分别脱去硅保护基就得到两种构型的lacinilene D，产率和er值优秀，并且可以克级规模制备。另外，作者还从化合物12出发，经氧化再芳构化得到萘酚化合物1y, 在标准条件下发生去芳化羟基化反应得到邻位醌醇3y，引入异丙基得到1af后再次发生羟基化得到lacinilene C甲醚，根据文献条件脱去甲氧基保护则可以得到天然产物lacinilene C。

图 5 反应的应用

为了研究反应机理，作者还设计了对照实验，以萘酚化合物1和手性的S构型氧氮丙啶分别在配体L-PiPr2和其对映异构体ent-L-PiPr2下反应，以几乎相同的产率得到邻位醌醇3a及其对映异构体，并且以近似相等的产率回收了S构型氧氮丙啶，这表明该反应中，氧化剂和配体的匹配与否对反应的对映选择性影响不大，手性主要是由配体决定的。

因此，作者也提出了该反应可能的催化模型，首先手性配体L-PiPr2和金属钪经过四个氧原子形成多环的复合物，底物2-萘酚和金属中心配位，其中的Re-面被配体中的酰胺单元屏蔽住，这样氧氮丙啶只能从Si-面进攻，去氧化萘酚的α-位，得到R构型的邻位醌醇3ae，并产生亚胺副产物。

图 6 控制实验及可能的反应模型

总结：冯小明院士、刘小华教授课题组利用钪复合物N,N'-dioxide/scandium(III)为催化剂，2-萘酚和氧氮丙啶反应，可以制备各种取代的邻位醌醇ortho-quinol，并克级规模合成生物活性分子lacinilenes及其衍生物，还研究了反应可能的机理。该反应操作简便，产率高达99%，对映选择性优秀，催化剂当量低，这对于萘酚类的不对称去芳化及相关活性分子的合成具有重要意义。

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