【化学前沿】上海有机所洪然课题组发表Angew 报道吗啡烷骨架的构建及Kopsone的全合成

Original 2017-08-15 Huaxuejia 化学加

导读

近日，上海有机所的洪然研究员课题组在德国应化（Angew. Chem. Int. Ed）上发表高水平文章，报道了他们课题组利用亚硝基的ene反应构建吗啡烷骨架的方法，还研究了反应的机理，并以此完成了天然产物Kopsone的全合成。文章的共同通讯作者还包括上海应用技术大学的黄莎华副教授和北京大学的余志祥教授，其中余志祥教授提供了计算化学方面的支持，文章DOI: 10.1002/anie.201706018。

Morphan 吗啡烷，也叫2-氮杂双环[3.3.1]壬烷，广泛存在于具有活性的复杂生物碱中，也是药物研发中的优势结构，如图1所示，马钱子碱和吗啡算是含有这一结构的明星分子，因此，对于该类结构的构建则显得非常重要。
图 1 含有吗啡烷骨架的代表性天然产物
受到亚硝基的ene反应应用的启发，作者希望通过N-酰基的亚硝基化合物的ene反应来构建新的环状骨架。如图2所示，带有五元环或者六元环的N-羟基酰胺化合物，先在高碘酸四正丙基铵做氧化剂的条件下，氧化生成N-酰基的亚硝基化合物，然后分别发生分子内的ene反应，生成2-氮杂双环[3.2.1]辛烷和吗啡烷骨架，作者还对吗啡烷中N-羟基进行了乙酰基保护，得到化合物3a,并由单晶确定了其结构。
图 2 亚硝基ene反应的设计
接着，作者对于底物进行了扩展，底物1发生亚硝基的ene反应后乙酰基保护N-羟基得到化合物3，六元环上的R₁取代基包括异丙基、环丙基、苯基等，R₁取代基中还可以带有硅保护基、双键、苄基醚、酰胺、酯等官能团，表现出了良好的官能团兼容性，十几个底物也都取得了良好的产率。美中不足的是生成的环外双键Z，E选择性不高，大多都是1:1。对于化合物3d, 其中的优势产物是环外双键呈Z型，并由单晶确定了其结构。
图 3 底物扩展
除了六元碳环的底物，六元环中带有杂原子如氧和氮的底物也都能以良好的产率发生反应，得到杂原子的吗啡烷结构，其中化合物3p由单晶确定了结构。
图 4 杂环底物扩展
为了探究反应机理，作者还进行了对照实验，如图5所示，对于底物1c, 氧化后发生分子内的亚硝基ene反应，得到带有环丙基的双键，且没有发现环丙烷开环产物。而当底物1u中，把双键的取代基换成苯基时，没有合适的烯丙位氢，ene反应不能发生，同样条件下则不能得到目标产物。作者也通过计算化学的方法，对反应的过渡态进行了能量分析，认为亚硝基ene反应是一个分步的过程，可能经过正负离子或者双自由基中间体，而要生成化合物2u, 需要经过一个很高的能垒去攫取环上的烯丙位氢，因此反应不能发生。
图 5 对照实验
最后，作者还将这一方法用于了天然产物Kopsone的全合成，从吗啡烷化合物2m出发，以定量的产率氢化拿掉环外双键，得到化合物4，TBS保护羟基，接着氮进行甲基保护得到化合物6，酮羰基α-位甲基化并构型翻转得到化合物8，脱去TBS保护并还原内酰胺得到化合物10，最后一步Swern氧化得到天然产物Kopsone，整体路线产率高，且可以大量制备。
图 6 Kopsone的全合成
总结：洪然研究员课题组联合黄莎华课题组和余志祥课题组，报道了他们利用亚硝基的ene反应构建吗啡烷骨架的方法，该方法条件温和，产率良好，作者还通过计算化学研究了反应的机理，并以此简洁高效地完成了天然产物Kopsone的全合成。该方法对于含有吗啡烷结构生物碱及药物的合成具有重要意义。