Nat. Commun. 武大雷爱文课题组实现无外部氧化剂的烯-炔氧化[4+2]环化反应
导读
近日，武汉大学雷爱文课题组在Nat.Commun.发表了由光和钴肟双催化体系协助的高选择性氧化D-A反应。作者发现多种六元芳香环都可以在室温下由具有富电性的亲双烯体与苯乙烯衍生物发生[4+2]环化而合成。该方法具有反应条件温和、原子经济性高的特点。文章doi:10.1038/s41467-018-03534-z。
六元芳香环作为一类非常有价值的结构单元，广泛存在于天然产物、药物和功能材料中。一直以来，对多取代芳香环的区域选择性合成引起了工业界和学术界的极大兴趣。Diels–Alde（D-A）反应是有机合成化学中中非常重要的形成C-C键的手段之一。通过D-A反应/氧化反应的串联，可以方便的构建多取代六元芳香环，并能保证被引入官能团的区域选择性。在经典的D-A反应中，丁二烯与乙烯反应生成环己烯，并失去一个不饱和度。通过使用预氧化的高价态反应物可以实现D-A反应与氧化反应的串联用于构建六元芳环（Fig1a）。
从步骤经济性和原子经济性上考虑，能够保留反应体系不饱和度的脱氢D–A反应无疑是更为理想的一种方法。因为它可以避免预氧化步骤和当量的氧化剂加入。2015年，Brummond小组发展了一种微波协助的分子内烯-炔间的脱氢D-A反应用来合成萘的衍生物，反应无需外部氧化剂（J. Org. Chem. 2015，80, 11686.）。然而，要实现温和的条件下的脱氢[4+2]环化反应依然十分具有挑战性，因为通常反应需要较高的温度以克服热引发的D-A反应的高活化能。
作者认为烯烃自由基阳离子物种是环化反应的关键中间体（Fig 1b）。1,1-二苯乙烯与4-乙炔基茴香醚的[4+2]环化反应由于其电性不匹配因此环化反应并不能在热活化下进行。作者发现在蓝色LED灯照射下，使用Acr-Mes ClO4- 作为光敏剂，Co(dmgH)2pyCl （5S-1）作为共催化剂时可以使反应顺利发生，并以66% 的收率得到萘衍生物，反应可以保持单一的区域选择性（Table 1，entry 1）。作者通过气相色谱检测到了H2的释放。通过钴肟催化剂的筛选发现，Co(dgmH)2py2PF6 (5)可以进一步提高反应活性，并以75%的收率得到目标产物（Table 1, entry 6）。对照实验表明，当单独省略每个组分时，反应均不会发生（Table 2）。
作者在底物适用性筛查中发现这种双重催化体系可以实现炔烃与多种苯乙烯衍生物发生氧化[4+2]环化（Fig 2）。带有供电子基或吸电子基的1,1-二苯乙烯衍生物与4-甲氧基苯乙炔可以顺利进行反应。该催化体系也适用于三取代的芳基烯烃（3ag，3ah），单取代的芳基烯烃（3ai）和内烯（3aj）。另外，各种类型取代的炔烃也适用于该反应体系(3ba–3br)。该方法还可以扩展到杂芳环炔烃（3bi）和脂肪族炔烃（3bn）。但当使用1,2-二苯基乙炔作为亲双烯体时，由于苯基的吸电子性质，该反应的反应性几乎停止。值得注意的是，作者使用该方法成功制备了一个雌酮衍生物（3br），突出了该方法良好的官能团耐受性和潜在应用价值。
接下来，作者发现该体系也适用于分子内烯-炔的脱氢[4+2]环加成反应（Fig 3）。除炔以外，其它富电子亲双烯体二氢呋喃（8）和苯并呋喃（10）也可用于这种氧化D-A反应（Fig 4）。与Brommund发展的反应体系相比，这种双重催化体系可以在更温和的条件下实现这种转化。并且该光催化方案的底物范围与先前报道的热反应不同。
在实用性方面，该双催化体系可以实现克级的反应规模，甚至可以使用太阳光作为光源（Fig 5）。当反应在没有搅拌的情况下置于在阳光充足的地方2天，可以获得55％的收率。
为了进一步了解光催化过程，作者进行了光催化剂的Stern-Volmer研究（Fig 6a）和动力学同位素效应实验（Fig 6b）。发现4的激发态的荧光强度可以通过1,1-二苯基乙烯和4-乙炔基线性淬灭。相反，电中性苯乙炔或烷基炔不能淬灭光敏剂激发态的发射。因此，作者认为炔烃优选用作亲双烯体。动力学同位素效应（KIE）值显示芳香C-H键的裂解可能不是反应的决速步骤。
接下来，作者提出了反应的机理（fig 6）,烯烃的二聚可以通过GC-MS检测，表明烯烃自由基阳离子可能是反应中间体。亲双烯体2对自由基阳离子I进攻得到自由基阳离子II，其进一步环化和去质子化形成碳自由基中间体III。III的进一步氧化和质子消除得到所需的芳族化合物。在钴催化循环中，三价Co（III）物种5可以被还原为一价Co（I）物种14，其与释放的质子生成Co（III）-H物种15。最后释放一分子氢气完成催化循环。
结语：作者发展了一种脱氢的[4+2]环化反应，该反应可以作为合成多取代芳烃的有力工具。该反应可以在室温下进行，并且具有良好的区域选择性。这种高原子经济性的有机合成策略将会在重要天然产物，药物和功能材料的合成上发挥重要作用。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03534-z
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