三氟甲基在药物中的应用
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导读
在药物化学领域中，三氟甲基是一类重要的化学基团，因其具有高脂溶性、良好的代谢稳定性、高电负性和生物利用度使得它在生物活性分子中有着广泛的应用[1]。
早在1928年，Lehmann[2]等人就发表了其对一些简单三氟甲基有机化合物生物活性的观测结果，在该文献中，研究者们发现三氟甲基苯，间硝基三氟甲基苯，间三氟甲基苯甲酸和间三氟甲基苯胺等化合物可对青蛙的中枢神经系统造成影响；间硝基三氟甲基苯，间三氟甲基苯甲酸作为兴奋剂效果显著，而与之相反的是，间三氟甲基苯胺的麻醉作用起效快、持续时间长，可作为镇静剂使用。
在这之后，三氟甲基类化合物的数量呈急速发展之势。到了1959年，Yale[3]等人发表的综述“The Trifluoromethyl Group in Medicinal Chemistry”中，已经进行过生物活性测试的三氟甲基化合物约50种。不论是在起麻醉作用的脂肪族化合物，还是在吩噻嗪类镇定剂和止吐剂、苯并噻二嗪类利尿剂，以及一些未经过临床评估的抗组胺、抗平喘、抗疟疾、抗金黄色葡萄球菌等化合物中，三氟甲基都留下了自己的足迹。
在我们的药渡数据库中，以三氟甲基进行子结构搜索，共得到药物数据562条，其中上市药物76条。肿瘤和感染性疾病仍然是热门领域，心脑血管疾病、神经系统疾病、精神障碍以及内分泌和代谢疾病的药物也占据相当的比例，消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病、眼病疾病和皮肤病等在三氟甲基药物中属于次要领域。而按照靶点来进行分析，环氧化酶（COXs）、多巴胺受体（DRDs）、雄激素受体（AR）、表皮生长因子（EGFR）、神经激肽1受体（NK1R）等具有较强的代表性。下面我们主要以靶点为线索来介绍三氟甲基类药物。
当具有血管系统的活体组织遇到损伤因子的刺激时，可发生防御反应，即为炎症：其在局部可产生红、肿、热、痛等症状；在全身可引起发热、白细胞数目增加等现象。花生四烯酸是与炎症反应直接相关的物质，它是一种ω-6脂肪酸，作为人体必需脂肪酸亚油酸的代谢产物，是多种生物活性物质的前体。当细胞膜受到各种刺激时，会在磷脂酶的作用下释放出游离的花生四烯酸，它可在环氧化酶（COXs）的催化下生成前列腺素（PG）。PG及其代谢产物可起到致炎、促炎等作用。虽然在大部分时候，炎症作为人体的防御反应，是有益的[4]。但在有的时候，如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等对人体是有害的。
基于上述花生四烯酸的代谢途径，人们开发了环氧化酶抑制剂作为一种非甾体抗炎药（NSAIDs）来抑制前列腺素的生成，从而达到抵抗炎症的目的。在感染性疾病领域，以COXs为靶点的三氟甲基药物数目较多，早在1967年上市的福纳密铝（Flufenamate aluminum）、1982年上市的乌芬那酯（Ufenamate），以及氟芬那酸（Flufenamic Acid）和依托芬那酯（Etofenamate）等均是三氟甲基类COXs抑制剂的成功案例。
然而有的COXs抑制剂会导致对胃肠道的不良反应。环氧化酶有两种类型：COX-1和COX-2。COX-1是一种结构酶，存在于肠、胃道、肾等大多数组织中，可促进PG和血栓烷A2的合成，以此来保护胃肠道粘膜，因此，对COX-1进行抑制将会对胃肠道造成不良影响[5]。而真正对炎症反应“贡献”最大的是作为诱导酶的COX-2，它主要在炎症部位产生活性，促进炎症反应。由于以上原因，人们开发了选择性COX-2抑制剂来避免胃肠道部位产生的副作用。1998年，由辉瑞（Pfizer）和安斯泰来（Astellas）联合研发的塞莱昔布（Celecoxib）问世，不同于上述四例药物，其三个芳环的结构因空间位阻的原因更容易进入空穴较大的COX-2而呈现选择性。
其它三氟甲基类抗感染药物：
引起精神疾病的病因是十分复杂的，人们对抗精神疾病药物到底阻断的是哪种儿茶酚胺受体（α-肾上腺能受体、J3-肾上腺素受体还是多巴胺受体）的争论贯穿了整个二十世纪六十年代[6]。直到1975年，一项体外实验[7]终于使人们达成了共识：多巴胺受体才是真正的靶点。一般认为，精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（Dopamine）过多有关，而多巴胺受体拮抗剂能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的多巴胺受体，从而起到抗精神病的作用。
在药物数据库中收录的9个上市的三氟甲基抗精神病药物中，多巴胺受体拮抗剂的数量达到了6个。按照抗精神病药物结构分类，可分为吩噻嗪类、噻吨类和丁酰苯类药物。
a.吩噻嗪类三氟甲基药物
在吩噻嗪类药物中，早先开发的氯丙嗪是经典药物，其2位氯原子为活性必需基团，然而，三氟甲基可将氯原子取代，形成的三氟丙嗪较之氯丙嗪活性更强。值得一提的是，10位N原子上的侧链向三氟甲基一侧倾斜的顺势构象与多巴胺的优势构象重叠度较高，有利于药物与多巴胺受体的作用。
b.噻吨类三氟甲基药物
噻吨是将吩噻嗪10位N原子用碳原子取代，并通过碳碳双键与侧链相连的化学结构，噻吨类药物又称硫杂蒽类药物。由于结构相似，噻吨类药物和吩噻嗪类药物作用机制十分相似，而碳碳双键的存在使得顺、反构象的区别扩大为顺、反异构体的区别，这也使得偏向三氟甲基的顺式异构体的活性远大于反式异构体。
c.丁酰苯类三氟甲基药物
丁酰苯类药物是在研究镇痛药的基础上发现的，将镇痛药哌替啶N上的甲基用丁基取代，可得到很强的抗精神失常作用，甚至比吩噻嗪类药物的抗精神病作用更强。盐酸三氟哌多（Trifluperidol Hydrochloride）即是一例，它是一种多巴胺D2受体拮抗剂，用于治疗包括精神分裂症在内的精神病。该药是由杨森公司（被强生收购）于1959年研发的。
其他三氟甲基类抗精神病药物：
雄性激素能促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制，抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功能，同时也具有蛋白同化作用，即促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功能，以及蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重增加。然而，雄激素双氢睾酮的增多，可导致前列腺组织中雄激素依赖性的DNA和蛋白质的生物合成增加，对前列腺癌的发展起到促进作用[8]。
起初，寻找非甾体雄激素受体拮抗剂的目的是为了在获得蛋白同化作用的同时最大程度的降低雄性活性，在这个过程中，人们发现了以氟他胺（Flutamide）、尼鲁米特（Nilutamide）和比卡鲁胺(Bicalutamide)为代表的AR拮抗剂能竞争性拮抗AR受体对双氢睾酮的利用，从而使前列腺癌细胞消亡，达到抗癌的目的。
传统的肿瘤化疗药物大多以DNA或微管为靶点，或通过抑制肿瘤细胞的代谢途径来发挥作用。这样的药物在发挥抗肿瘤活性的同时，也对正常细胞造成了一定的损伤，带来了明显的不良反应。为了改善这一点，人们研发了针对肿瘤发生机制和特征的新型分子靶向抗肿瘤药物。而在这其中，小分子激酶抑制剂是近些年最炙手可热的研究领域。
在目前已上市的众多小分子激酶抑制剂中，占比最大的是蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂。在药渡数据库中，已上市的三氟甲基类PTK抑制剂有4个，它们都有一个共同的靶点PDGFR。作为血小板衍生生长因子，PDGFR在凝血过程中起着重要作用，而在肿瘤的形成过程中，它间接地促进了肿瘤细胞的生长[9]。
其它三氟甲基类抗肿瘤药物：
神经激肽中的P物质(SP)与神经激肽受体NK1结合，可引起恶心、呕吐[10]。因此，药物研发工作者开发了NK1受体拮抗剂来产生镇吐作用。其主要用途是对抗化疗引起的呕吐作用，除此之外，还具有抗抑郁、抗焦虑作用。与5-HT3受体相比，NK1受体拮抗剂在对抗延迟性呕吐时效果更优。
目前，在药渡数据库中三氟甲基类NK1R受体拮抗剂有罗拉匹坦、福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞匹坦。
其他三氟甲基类消化系统药物：
6.1盐皮质激素受体（MR）阻断剂：
三氟甲基类心脑血管药物的适应症多集中在高血压上，2019年1月8日，第一三共株式会社获得日本PMDA批准，得以上市销售Esaxerenone，该药是一类盐皮质激素受体（MR）阻断剂，主要作用是竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体结合，从而发挥保钾利尿的作用。
6.2鞘氨醇-1-磷酸受体（SIPR）调节剂：
2019年3月26日，美国FDA批准西尼莫德上市销售，该药由诺华研发，是一种鞘氨醇-1-磷酸受体（SIPR）调节剂，能够选择性地与SIPR1和SIPR5结合，可阻止淋巴细胞离开淋巴结，从而阻止其进入中枢神经系统。目前西尼莫德在多发性硬化症中发挥治疗作用的机制尚不清楚，但可能与减少淋巴细胞向中枢神经系统迁移有关。
6.3 促性腺激素释放激素受体（GnRH-R）拮抗剂:
ElagolixSodium最初由Neurocrine Biosciences研发，后授权给艾伯维对该药全球范围的开发和商业化权利。2018年7月23日，美国FDA批准该药上市。作为一种促性腺激素释放激素受体（GnRH-R）拮抗剂，Elagolix Sodium获批用于治疗子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛。该药通过与脑下垂体中的GnRH受体竞争结合来阻断内源性GnRH信号传导。产品使用导致对黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）分泌的剂量依赖性抑制，导致卵巢性激素、雌二醇和黄体酮的血液浓度降低。
如前所述，三氟甲基在药物中的应用非常广泛，在一些药物实例中，它可很好地取代甲基或氯原子。虽然自上世纪20年代三氟甲基刚开始进入药物研发工作者的视线到现在，已过去了将近一个世纪，然而，目前三氟甲基类药物仍然是人们关注的热点。时至今日，仍有近500个临床期药物处于世界各大药企的研发阶段中，在这其中，药物的靶点分布也呈现着多样性，相信在不远的将来，会有更多不同靶点和作用机制的三氟甲基类药物进入市场。
附：其他治疗领域三氟甲基类上市药物基本信息
心脑血管药物：
内分泌和代谢药物：
泌尿和生殖系统药物：
肌肉骨骼和结缔组织药物：
眼部疾病药物：
其他药物：
参考文献：
[1] Tomashenko, O.A.; Grushin, V.V. Chem. Rev. 2011, 111,4475-4521.
[2] Lehmann, F., Arch. Exptl. Path. Pharmakol., 130, 250(1928); C.A., 22, 2993(1928).
[3] Harry, L. Y.; J. Med. Pharma. Chem., 1959,2, 121-133.
[4] Emanuela, R.; Garret, A. F.. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011, 31: 986-1000.
[5] Michal H., et al. Molecules 2012, 17, 5615-5625.
[6] Seeman, P.; Van, Tol HH. Trends Pharmacol Sci. 1994Jul; 15(7): 264-270.
[7] Seeman, P.; Chau-Wong, M.; Tedesco, J.; Wong,K.. Proc. Natl. Acad. Sci. 1975, USA 72, 4376-4380.
[8] 《药物化学》第8版, 人民卫生出版社, 尤启东主编. 第422页.
[9] Russell, R., et al. Cell, 1986, 46, 155-169.
[10] Rudolph M. Navari, M.D., et al. N. Engl. J. Med. 1999, 340(3): 190-195.
来源：药渡（ID：Pharmacodia） 作者：王冬
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