专家继续为您解惑丨内分泌干扰物双酚A
“内分泌干扰物”专题课程的 第一期·那些消费品中的双酚A大揭秘 虽已落下直播帷幕，但大家在直播中所提出的问题有些还未得到解决，因此，无毒先锋团队再次邀请美国特拉华大学动物和食品科学系的终身教授吴长青及其学生张馨文博士，针对遗留问题进行答惑。
科普回顾篇
问题解答篇
双酚A在人体内的代谢过程一共分为两个阶段，那么在第一阶段，双酚A会通过什么途径排出？
在第一阶段代谢过程中，双酚A会伴随着自由基的产生诱发氧化应激，这个过程就会对人体产生更大危害的代谢产物。而第二阶段代谢一般认为是安全的。第一阶段的产物也可能会通过第二阶段代谢从肾脏以尿液排泄 [1] [2]。目前没有研究报道证实人尿液中有双酚A第一阶段的代谢产物，比如 4-methyl-2,4-bis(4-hydroxyphenyl)pent-1-ene (MPB)。MPB是报道较多的比双酚A有更强毒性的第一阶段代谢产物。双酚A第一阶段的代谢产物的排出途径还需要更多的研究。
双酚A是否可以从人体排出呢？如果排出，是通过新陈代谢自动排出吗？如果不能排出，那双酚A在人体内是否会有显著的累积效应？
大部分进入人体的双酚A都会通过第二阶段代谢以尿液或胆汁被排出体外。但动物实验的研究发现在某些器官中（肠道和肝），这些代谢产物会被酶分解从而再次释放其活性形式（双酚A母体），因此双酚A有可能留在人体内产生显著的累积效应 [2] [3]。双酚A第一阶段的代谢产物的排出途径以及可能的累积效应还需要更多的研究。
双酚A是否会通过食物进入人体呢？比如在高温环境下通过包装进入人体，或者通过食物链进入。
答案是会的。食物是双酚A进入人体内的主要途径。目前并没有确切数据证实全部的双酚A都能被人体代谢排出体外，尽管很少但可能有一部分还是会留在人体内。
冷藏冷冻状态下的双酚A会有什么不良影响吗？会不会导致双酚A变性/或者在解冻后加重不良影响？
一般来说我们认为在低温（冷藏或者冷冻）条件下，双酚A不会或者很少从塑料包装释放或转移到食物上。但最好还是使用标有冷冻安全标签的塑料容器来储存冷冻食物。注意，在将容器从冷冻室中取出解冻以及重新加热时，可能会使塑料材质变质从而导致化学物质浸出到食物中。
包含BPA的高分子聚合物在金属制品（例如：罐头）内的作用是什么？如果要替换成BPA-free的容器，对包装的成本带来多高的增长?
双酚A多用于铝罐的内衬，防止食物直接接触金属表面以减少腐蚀。而在钢罐中一般不含有双酚A。其实目前很多金属罐公司都在开发使用不含双酚A的涂层，但问题是这些产品中可能含有双酚A的结构类似物，从而仍然有着一定的毒性风险 [4]。
矿泉水瓶会存在双酚A风险吗？比如：农夫山泉5L装的矿泉水瓶（PET材质）
PET材质的矿泉水瓶是不含双酚A的。PET 塑料被美国食品药品监管局（FDA）和世界各地的类似监管机构批准为安全的食品和饮料接触材料，并且已经有 30 多年的历史 [5]。
TPU制品（热塑性聚氨酯弹性体）中会有双酚A类似物吗？
TPU通常被称为橡胶和塑料之间的桥梁，它是一种嵌段共聚物，由交替排列的硬链段和软链段或结构域组成。TPU材料于聚碳酸酯或环氧树脂不同，它不需要双酚A或任何类似的化合物（例如双酚F，双酚S）来合成 [6]。
双酚A剂量与反应类型的三个类型有点没看懂，可以用形象化的方式再阐述一下吗？
1) 倒 U 形曲线：随着浓度的从低到高，干扰作用从很低开始先逐渐升高，升高到最高点后开始逐渐下降。
2) U 形曲线：在浓度极低的时候有着很高的干扰毒性，但随着浓度的逐渐增大，干扰作用逐渐降低。在降低到最低点后，随着物质浓度的进一步增大，干扰毒性再次升高。
3）多相曲线：是一种较为复杂的情况，可以看成是前两种曲线的结合。随着物质浓度的从低到高，存在不止一个干扰毒性高峰，干扰毒性会先升高再降低，然后再一次升高最后降低。
这些剂量与反应类型是对所有内分泌干扰物来说都可能存在的。一般来说，第一种倒 U 形曲线是最常见的。就是说双酚A对人体内分泌的干扰作用首先随着浓度增高而变大，但是当浓度达到某一临界值后干扰作用逐渐减低 [7]。一种解释的原因是由于产生其他更严重的毒性而导致双酚A内分泌干扰作用没有显现出来。比如在对乳腺癌细胞的研究中发现，在较低剂量下双酚A可以通过与受体结合来促进乳腺癌细胞的增殖，但在高度下双酚A会对细胞产生毒性从而导致细胞死亡 [8]。
不是浓度越低危害越大吗，那为什么欧盟还会要求降低双酚A浓度标准呢？
并不是说双酚A是浓度越低危害越大，而是它很有可能在非常低的浓度下仍然对人体有危害。因此考虑到这种低浓度的作用，欧盟提出要再降低双酚A每日摄入浓度标准，最终目的应该是使双酚A的浓度最大限度接近零。双酚A对人体的危害也是因人而异，但是越来越多的证据表明低浓度的双酚A仍然对胎儿、幼儿和青少年有很大危害。这可能由于这些人群的代谢系统还没有发育完善，而不能有效进行双酚A的第二阶段代谢使其产生无毒的代谢产物，同时双酚A具有的雌激素活性及其他内分泌活性干扰，也让它在非常低的浓度下仍然对人体健康有较大危害。
由于每个人对特定化学物质的耐受度都不一样，为了调查双酚A 对人体的危害和影响，究竟多大的样本容量才能保证调查结果的可靠性和适用性呢？
目前现有的关于双酚A的流行病学研究，样本量在200-1500人不等 [9] [10]。
将双酚A的每日可耐受摄入量降低十万倍的建议，这样大幅度的提高要求是否过于激进？这样的减少能否实现？这是否也意味着双酚A在过去的几十年中已经对人体造成了不可估量的影响？
这个建议的提出是基于目前大量关于双酚A的研究，尤其是它的低剂量毒性以及所存在的非单调剂量反应特性。在我看来随着人们对双酚A危害的了解越来越多，它在市场中的含量是会越来越少甚至被其他无害或低毒的替代品所取代的。
双酚A肯定对人体健康造成了一定的负面影响。在过去的几十年中，很多流行病学研究发现了双酚A在人体内的含量确实是与多种疾病存在统计学上正相关关系。
双酚A和哮喘有相关关系吗？
有研究发现产前接触双酚A越多，6个月以下婴儿患哮喘的风险就会增加。儿童早期接触双酚A也与儿童后期的喘息有关。最近在欧洲3007对母亲和孩子的研究中，发现母亲怀孕期间的尿液双酚A 浓度和7-11岁的学龄女孩哮喘发病风险有较大关联 [11-14]。
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参考资料：
[1] Pussa T. Principles of Food Toxicology, CRC press (2008).
[2] H. Iwano, H. Inoue, M. Nishikawa, J. Fujiki, H. Yokota, Biotransformation of bisphenol a and its adverse effects on the next generation, Endocr. Disruptors. 63 (2018). edited by
R.G. Ahmed
[3] N. Quesnot, S. Bucher, B. Fromenty, M.-A. Robin, Modulation of metabolizing enzymes by bisphenol A in human and animal models, Chem. Res. Toxicol. 27 (2014) 1463–1473.
[4] L. Trasande, Ask the experts: do the plastic linings of tin food cans contain BPA? (2019). https://www.theguardian.com/us-news/2019/jun/27/tin-food-cans-linings-bpa-plastic-ask-experts.Accessed May 4 2022
[5] Petra An Introduction to PET (Polyethylene Terephthalate). Accessed May 4 2022
[6] Sagar Habib, What is TPU Material | How is TPU Plastic Made | TPU Filament Properties & Applications | Types of TPU Films, (2021). https://plasticranger.com/what-is-tpu-material/#:~:text=Thermoplastic polyurethane%2C better known as,abrasions like oils and lubricants. Accessed May 4 2022
[7] National Research Council, Review of the Environmental Protection Agency’s State-of-the-Science evaluation of nonmonotonic dose-response relationships as they apply to endocrine disruptors, The National Academies Press (2014).
[8] S.M. Aghajanpour-Mir, E. Zabihi, H. Akhavan-Niaki, E. Keyhani, I. Bagherizadeh, S. Biglari, F. Behjati, The genotoxic and cytotoxic effects of bisphenol-A (BPA) in MCF-7 cell line and amniocytes, Int. J. Mol. Cell. Med. 5 (2016) 19.
[9] F. Perera, J. Vishnevetsky, J.B. Herbstman, A.M. Calafat, W. Xiong, V. Rauh, S. Wang, Prenatal bisphenol a exposure and child behavior in an inner-city cohort, Environ. Health Perspect. 120 (2012) 1190–1194.
[10] D. Melzer, N.E. Rice, C. Lewis, W.E. Henley, T.S. Galloway, Association of urinary bisphenol a concentration with heart disease: evidence from NHANES 2003/06, PLoS One. 5 (2010) e8673.
[11] Spanier AJ et al. (2012, June). Prenatal exposure to bisphenol A and child wheeze from birth to 3 years of age. Environ Health Perspect, 120(6):916-20.
[12] Donohue KM et al. (2013, March). Prenatal and postnatal bisphenol A exposure and asthma development among inner-city children. J Allergy Clin Immunol, 131(3):736-42.
[13] Xie, M. et al.(2016) Exposure to bisphenol A and the development of asthma: A systematic review of cohort studies. Reprod. Toxicol, 65, 224-229
[14] Abellan et al (2022) In utero exposure to bisphenols and asthma, wheeze, and lung function in school-age children: a prospective meta-analysis of 8 European birth cohorts. Environ. Int.162, 107178
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