免疫相关的不良反应真的可以预测疗效吗？

2020年10月29日，JAMA Oncology杂志发表了一项研究，结果发现，免疫相关的不良反应(irAE)竟然和疗效存在相关性。出现irAE，尤其是出现多系统不良反应的患者，效果更好。作为治疗过程中脱靶效应的宏观体现，irAE的不良反应真的和疗效有关吗？这项研究的结论真的那么可信吗？(以下内容仅仅代表小张个人观点)。

这项研究共纳入623例患者，分别有24%和9.3%的患者出现单个和多系统irAE。结果发现，出现多系统irAE、出现单个irAE和未出现irAE的患者，中位PFS分别为10.9个月、5.1个月和2.8个月，1年PFS率分别为44%、28%和16%。多因素校正以后，出现多系统irAE和出现单个irAE，疾病进展风险分别降低32%和41%；三组的中位OS分别为21.8个月、12.3个月和8.7个月。由此，作者认为，出现irAE和疗效有关。

三组的PFS及OS

小张在读这篇文献时候，发现文献存在一些问题，研究结论存有疑问，与导师韩宝惠教授讨论后，以Letter形式投稿到JAMA Oncology，1周后顺利接收。本期推送，小张便结合两篇文献，对irAE和疗效的关系简单阐述。

小张和导师的回复

首先，研究忽略了幸存者偏倚。何为幸存者偏倚？所谓“幸存”，是指经过某种因素“筛选”后剩余的人群。基于这样的人群去分析，结果必然存在很大问题。举个“栗子”，二战时，德国军方想分析飞机中最容易受损的部位，进行针对性加固。军方派人对停留在机场中的所有飞机进行分析，发现最容易受损的部位是油箱，但是针对性加固后并未降低飞机失事的概率。于是便请来统计学家，而统计学家发现，停留在机场中的飞机都是受损比较轻的飞机，说明他们受损后还能继续飞回机场，而那些受损比较重的飞机，可能半途就已经坠毁了，而这些飞机上隐藏的信息才是至关重要的。随后军方对坠毁的飞机和停留在机场中的飞机均进行分析，发现最容易受损的并不是油箱，而是机翼。回到这篇文章中来看，其实，以irAE预测疗效，同样是犯了幸存者偏倚的错误。在这项研究中，中位至出现多系统irAE和单个irAE的时间分别为1.6个月和3.25个月，这里面有两点需要注意：其一，患者出现不良反应，意味着要活的足够长来观察到不良反应的发生，要知道，在CheckMate-078研究中，患者的中位PFS才2.3个月，意味着出现多系统irAE的患者，其中位PFS已经超过了多数人，其二，需要注意发生超进展的患者。这部分患者的预后是极差的，往往在短期内会发生死亡，而这部分患者不是没有发生不良反应，而是没有来的及发生不良反应，将这部分患者纳入无irAE组，显然会大大降低这组的生存数据。其实，我们可以换个角度考虑问题，到底是不良反应预测了较好的疗效，还是因为患者效果好，药物暴露时间长，从而导致不良反应，甚至多系统不良反应的发生呢？到底谁是因，谁是果呢？显然，后者更符合逻辑。

其次，结果与临床实践不符。通常情况下，出现irAE，尤其是严重不良反应，临床通常的做法是给药中断、给药延迟、甚至是永久性停止治疗，但不管是那种情况，显然，都是降低疗效的因素。不可能出现给药中断了，患者的效果反而更好的情况。并且一旦出现严重不良反应，大剂量糖皮质激素冲击是基础治疗，而大剂量激素的应用本身就会降低免疫疗效。为何在研究中疗效反倒是出现提高呢？

最后，缺乏理论依据。小张上的第一堂统计课，统计老师画的唯一一句重点就是：数据的统计分析一定要结合理论依据。从此，“没有理论依据的统计分析就是耍流氓”这句话深深印入小张的脑海。小张认为，临床研究中，有两点非常忌讳：没有计划的随意分析，没有理论依据的乱分析。这两种情况都会使得到假阳性结果的可能大大增高。回过头来看，临床治疗就好像是一场军人的打靶，中靶产生的是疗效，脱靶产生的是不良反应，为什么脱了靶以后反倒是效果更好？这一点在理论上很难解释清楚。

当然，除了上述问题外，文章在数据展示方面，缺失了某些关键数据，如PD-L1的表达水平。在这项研究中，90%的患者接受免疫单药，尽管后线免疫治疗并不需要接受PD-L1检测(K药除外)，但包括CheckMate-017/57等长期随访后的数据发现，PD-L1表达水平越高，患者获益越明显。因此，这一数据在两组之间的分布是否均衡也并不明确。

既然幸存者偏倚对数据分析存在如此巨大的影响，如何进行控制呢？比较简单的一个办法就是进行LandMarkAnalysis，即选择一个新的时间节点作为基线(比如首次治疗2个月后)，重新对数据进行分析，这种情况下，超进展的患者已经出组，即使未出现不良反应的患者，也可以有机会治疗一段时间，这样两组基本回到了同一条起跑线上。实际上，今年2月，《欧洲癌症杂志》发表的一项研究发现，通过LandMarkAnalysis对幸存者偏倚进行校正后，并未发现irAE与不良反应之间的关系。

LandMark Analysis校正后，未发现irAE与疗效的相关性

写到这里，不知道各位读者是否觉得这个配方会有点熟悉。在EGFR-TKI刚刚在临床应用时，所谓的研究发现，发生皮疹的患者疗效更好；血管靶向出现后，所谓的研究又发现，出现高血压和蛋白尿的患者效果更好。但结果如何呢？这些发现并未在临床广泛应用，也并未得到广泛认可，更未得到进一步验证。如今免疫治疗出现，“不良反应与疗效的关系”不过是新瓶装旧酒。

所以，用不良反应去预测疗效，小张只能说：呵呵。

PS：肿瘤论坛读者1群和2群均已满，小张建立了3群。欢迎入群交流。