拿了诺奖的“昼夜节律”，如何暗中操纵身体健康？
地球上的生命适应了地球的自转规律，很多年以来，我们都知道，包括人类在内的很多有机生命都拥有一种特殊的内部时钟，这种时钟能够帮助他们预料并且适应每天的节律，但这种特殊的内部时钟具体是怎么工作的呢？研究人员Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young就对生物钟进行了深入研究，阐明了其内在的工作机制，相关的研究发现解释了植物、动物以及人类如何适应自身的昼夜节律，以便能够与地球的旋转同步。
中国古代很早就有对生物钟的认识，黄帝内经强调，顺应四时，人合天道。都在告诉我们，人要主动去适应自然节律即生物钟。对生物钟的科学研究及机理探索，的确是一个相当漫长的过程。今天诺奖获得者向全人类宣布，这种探索终于有了起色——
瑞典斯德哥尔摩当地时间10月2日中午，2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young三名科学家分享奖项。以表彰他们发现了控制昼夜节律的分子机制。
杰弗瑞·霍尔1945年出生于美国纽约，现供职于美国缅因大学。迈克尔·罗斯巴什1944年出生于美国堪萨斯城，现供职于美国布兰迪斯大学。迈克尔·杨1949年出生于美国迈阿密，现供职于美国洛克菲勒大学。他们发现的控制昼夜节律的分子机制，到底和人体健康有什么关系呢？搜狐健康特为您专访了北京协和医学院基础学院彭小忠副院长，并结合文献作文。
搜狐健康：什么是昼夜节律？
昼夜节律是指生命活动以24小时左右为周期的变动。除了调节疲劳和清醒程度，这种内部的生物钟协调着发生在身体里的数百种细胞活动，如皮质醇的释放和体温（或血压）的起伏波动。
每个人都有一个内在的节律去适应白天黑夜时间的变化，比如我们会在相对固定的时间起床，饿肚子想吃饭，困了想睡觉等等。概念上大家都明白，但这其中的具体的生物分子学的机理是怎样的，我们能否通过一些生物学上的手段去改变这个节律呢？
Jeffrey C. Hall，MichaelRosbash和Michael W. Young这三位科学家及他们的课题组便利用果蝇进行了昼夜节律的内部机制研究，并在1984年克隆了果蝇的周期基因，这个基因能够调节果蝇的生物钟。
1984年开始，三位科学家成功分离到了一种名为period基因，在过往研究中发现这种基因的突变或许使果蝇的昼夜节律被打乱。随后，Jeffrey Hall和Michael Rosbash发现了该基因所编码的一种名为PER的特殊蛋白，该蛋白在夜晚时会在细胞中进行积累，而白天就会发生降解，因此，PER蛋白的水平会在24小时的循环状态下进行波动，并且同昼夜节律钟同步发生。
Jeffrey Hall和Michael Rosbash假设，PER蛋白会阻断period基因的活性，该蛋白会通过一种抑制反馈回路来抑制自身的合成，从而调节其在持续周期节律中的水平（如图）。
图说：简单阐明period基因的反馈调节回路
24小时波动中所发生的连续事件，当period基因处于活性状态时，period的mRNA就会被制造，随后mRNA就会被运输到细胞的细胞质中并且作为PER蛋白产生的末班。PER蛋白在细胞核中会进行积累，此时period基因的活性就会被阻断，这就会产生一种昼夜节律背后的抑制反馈回路机制。
制作模型的确非常诱人，但这个谜题似乎还缺少了很多关键环节；为了阻断period基因的活性，在细胞质中所产生的PER蛋白就会到达细胞核中，而细胞核则是遗传物质“定居”的场所。研究者Jeffrey Hall和Michael Rosbash通过研究发现，夜晚时PER蛋白能够在细胞核中积累，那么它是如何到达细胞核的呢？1994年，研究者Michael Young发现了第二个时钟基因“timeless”，该基因能够编码正常昼夜节律所需要的关键蛋白—TIM蛋白，研究者发现，当TIM同PER一起绑定后，两种蛋白就会进入到细胞核中，在细胞核中阻断period基因的活性关闭抑制反馈回路（如图）。
图说：简单阐明昼夜节律钟的分子组分。
诸如这样的调节性反馈机制就能够解释细胞中蛋白水平发生波动的机制，但仍然存在研究人员无法解释的问题，到底是什么控制着波动（摆动）的频率呢？研究者Michael Young鉴别出了另外一个关键基因—doubletime，其能够编码名为DBT的蛋白，该蛋白能够减缓PER蛋白的积累，这或许就能够帮助阐明这种昼夜节律波动是如何被调节来精密适应每天24小时循环的。
研究人员模式转变的重磅级发现建立了生物钟的关键机制及原理，在接下来的时间里研究人员还能够阐明生物钟机制中所涉及的其它分子组分，也能解释生物钟的稳定性及功能；比如，今年的诺贝尔奖得主鉴别出了维持period基因活性的关键蛋白以及光同时钟同步的机制。
搜狐健康：所有生物都有“昼夜节律”？
在《环球科学》2015年4月刊中的《每个器官里，都有生物钟》一文中，美国西北大学的神经生物学家基思·苏马和弗雷德·图雷克为我们讲解，即使是最早出现在地球上的生命蓝藻（单细胞的蓝绿色藻类，广泛分布于不同的栖息地中）也有生物钟存在的迹象。蓝藻通过光合作用从阳光中获取能量，并利用二氧化碳和水生产有机分子和氧气。
在内部生物钟的作用下，蓝藻在日出之前即可提前动员光合系统。这一特性令其能在日光一出现的时候就可以摄取能量，比那些纯粹依靠光线启动光合系统的生物先走一步。与之类似，日落之后，蓝藻的光合系统亦会遵循生物钟的指令而关闭。这避免了夜间无用的能量等资源被无谓浪费。节约下来的能量和资源可转而用于更适合在夜间进行的工作，比如DNA的复制和修复，DNA可能在白天因阳光中的电离辐射而受损。
昼夜节律这个神奇的自然效应一直是研究人员所瞩目的焦点。据美国News-medical网站报道，来自于加利福尼亚理工学院生物学教授David Prober通过实验，给出了光与睡眠之间的一种联系：在我们的大脑内存在一种特殊的蛋白质，它对光以及黑暗会产生反应，调节我们身体关于清醒和睡眠的状态。我们眼中的光感受器可以对光线产生反应影响到清醒和睡眠。
研究组利用斑马鱼作为实验动物研究这种睡眠效应，这是因为它是光学透明的，可以对神经元进行无创的成像；它们的睡眠/清醒的模式也跟人类相同。为了调查它们的睡眠与光线有哪些影响，实验室研究生Wendy Chen做了关于斑马鱼脑内的特定蛋白的研究，这种蛋白被称为prokineticin2。
Chen通过基因设计使Prok2过度表达，也就是让这种蛋白含量非常丰富。她发现，与其他的斑马鱼不同，这种含量蛋白丰富的斑马鱼更容易在日间睡觉，在夜间醒来。这种效果不取决于这些斑马鱼的睡眠周期，而更在于是不是环境里有光的存在。通过这组实验发现，Prok2这种蛋白可以抑制光对生物的清醒作用，以及黑暗带来的镇静作用。
Chen接下来对有突变形式的Prok2蛋白及其相关受体（这种蛋白和原始蛋白效应不同）的斑马鱼进行研究，发现它们对光的反应与原先相反的。比如Prok2蛋白发生突变的斑马鱼，有光亮的时候更有活力，而暗下来的时候会比较安静，这与那些Prok2含量过量的斑马鱼正好形成鲜明的对比。
搜狐健康：“昼夜节律”研究，有什么医学意义？
3位科学家的成果使我们开始了解生物钟的机理，从而使我们将来在面对各种生物钟现象时，可能有更多的可预测和可控，从而改变我们的健康质量。科学研究的目的，是探索未知，让更多的未知成为已知，这或许就是科学的成就，也是人类把握世界的最可靠的途径。
过去几年中，科学家相当惊讶地发现，身体除了需要大脑中的主生物钟外，还需要存在于肝脏、胰脏等器官和脂肪组织中的局部生物钟。如果任何一个外周生物钟和主生物钟不同步，就有可能导致肥胖、糖尿病、抑郁症和其他复杂疾病。例如，慕尼黑大学的蒂尔·罗恩内伯格（Till Roenneberg）对世界范围内数千人的睡眠状况进行了研究，描述了一种常见的慢性节律紊乱，并将其命名为“社交时差”（social jet lag）。
这一时差是指人们在工作日（或上学）和周末的睡眠周期之间的时差。通过测量社交时差，可为评估生物钟的周期性紊乱提供一种定量方法。如果在工作日，一个人是早晨6点起床，在休息日会拖到9—10点才爬起来，那么这就相当于他每周两次穿越3—4个时区。研究者还发现，社交时差的长短与体重指数（BMI）存在正相关关系，亦即昼夜节律紊乱会助推体重增加。
西北大学的比利·马奇瓦（Billie Marcheva）与约瑟夫·T·巴斯（Joseph T. Bass）对调控机体血糖的胰腺生物钟发挥的作用展开研究。他们发现，胰腺生物钟对维持正常血糖水平至关重要，破坏这一生物钟会严重损害胰腺功能，并导致糖尿病。糖尿病也可以视作代谢失调的一种，得了糖尿病，意味着机体几乎无法正常分泌胰岛素，亦或对其不再敏感，以至于太多的葡萄糖停留在细胞外，导致血糖水平超标。
可以看到，人类在内的生物都会利用相似的机制来控制昼夜节律，生物钟能够调节很大一部分基因的表达，因此，一种经过仔细校准的昼夜节律会促进机体的生理学机制适应每天不同阶段。基于三位诺奖得主的重大发现，生物钟生物学研究未来也将会成为一个高度动态化的研究领域，同时对于机体健康也至关重要。
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