【Nature neuroscience】你的“起床气”，源于下丘脑

又和大家见面了，今天刚刚周二的我，已明显感觉到疲惫不堪，战斗力明显下降。好想在家睡上三天三夜。

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睡觉

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睡觉

不过，童鞋们，你们有没有想过这个“起床气”到底是怎么一回事呢？？？

起床后，我们有时会莫名其妙地心烦意乱，对周围的人或事物大发雷霆，此现象被称为“起床气”。但是我们的愤怒之火是否真的和生物节律相关呢？

过去的研究表明，下丘脑视交叉上核（Suprachiasmatic nucleus, SCN） 是哺乳动物昼夜节律调节系统的中枢结构，下丘脑腹内侧核（Ventromedial nucleus of the hypothalamus, VMH）与攻击性行为紧密相关。那么，是否有某条神经环路可以将SCN与VMH联系起来呢？

 下丘脑各核团

2018年4月9日，Nature neuroscience杂志在线刊登了哈佛医学院C. Saper研究组的最新重要工作[1]，他们发现生物节律影响小鼠攻击性行为，此现象与下视旁区（Subparaventricular zone, SPZ）的γ-氨基丁酸（GABA）神经元及其上下游脑区密切相关，极大提高了人们对该领域的认知。

Result 结果

1.节律相关攻击性行为受SPZ^GABA神经元调控

首先，作者希望了解小鼠攻击性行为是否随昼夜节律的变化而变化，如果是，此变化是否受SPZ^GABA神经元调控。于是他们在Vgat^loxp/loxp小鼠的SPZ中注射AAV-Cre来阻断GABA释放，发现对照组小鼠在ZT13（20:45-21:30）攻击倾向最高，而在ZT1（8:45-9:30）攻击倾向最低；但阻断SVZ脑区GABA释放会抑制此攻击倾向的节律性变化，小鼠在ZT1攻击倾向最高（图1a-e）。此外，虽然阻断SPZ脑区GABA释放也会影响运动能力和血浆皮质酮释放量随节律的变化，但在ZT1小鼠运动能力和血浆皮质酮释放量和对照组相同(图1f-h)，因此可排除这两个因素对攻击性行为的影响。

图1 节律相关攻击性行为受SPZ脑区GABA神经元调控

2.SPZ^GABA神经元抑制VMH脑区并受SCN^VIP神经

在研究SPZ^GABA神经元在节律相关攻击性行为中的必要性之后，作者希望了解其上下游脑区。过去的研究表明SCN与昼夜节律相关，而VMH与攻击性行为相关，于是作者结合光遗传学与脑片电生理方法，对SCN-SPZ-VMH的功能性投射展开研究。

他们在Vgat-Cre小鼠的SPZ中注射AAV-DIO-ChR2并记录VMH神经元，或在VIP-Cre小鼠的SCN中注射AAV-DIO-ChR2并记录投射到VMH的SPZ神经元，发现SPZ^GABA神经元抑制VMH脑区并受SCN^VIP神经元抑制，作者还通过顺行示踪实验证实了上述结论（图2a-e）。此外，他们还发现SPZ^GABA神经元主要投射在VMH区域Esr1神经元附近，光遗传-电生理实验结果表明SPZ^GABA神经元确实对VMH^Esr1神经元产生抑制性投射（图2f-g），而VMH^Esr1神经元在过去的研究中被证实与攻击性行为密切相关。

图2 SPZ GABA神经元抑制VMH并受SCN VIP神经元抑制

3.在ZT1抑制SPZ^GABA神经元诱发攻击性行为  

为研究小鼠在ZT1的低攻击性是否与投射到VMH的SPZ神经元相关，作者在小鼠的VMH中注射逆行示踪染料CTb并在ZT1或ZT13的90分钟后染c-fos，发现投射到VMH的SPZ神经元在ZT1被高度激活（图3a-c）。

接下来，作者在Vgat-Cre小鼠的SPZ中注射AAV-DIO-hGlyR病毒，发现注射伊维菌素抑制SPZ^GABA神经元后，小鼠在ZT1的攻击倾向显著增强，而在ZT13的攻击倾向维持不变，表明SPZ^GABA神经元在ZT13活性并不高，因此抑制它们不会产生影响（图3d-g）。后续的c-fos实验证实了伊维菌素可抑制表达hGlyR的神经元，但不抑制对照组神经元（图3h-i）。

图3 在ZT1抑制SPZ^GABA神经元诱发攻击性行为

4.VMH内部神经环路调控攻击性行为

前文工作表明SPZ^GABA神经元主要投射在VMH的核心亚区（VMHc），而调控攻击性行为的是腹外侧亚区（VMHvl），于是作者希望了解VMHc是否对VMHvl产生直接性投射以诱发攻击性行为。他们找到了特异性表达在VMHc中的分子标记物PACAP，并在Pacap-Cre小鼠中注射AAV-DIO-ChR2，发现光激活VMHvl或VMHc亚区的纤维可诱发兴奋性突触后电流，而在VMHd中不会，表明VMHc对VMHvl以及亚区内部产生兴奋性投射，而不投VMHd，Synaptophysin示踪结果同样支持这一结论（图4a-c）。

行为学功能方面，他们在Pacap-Cre的小鼠中注射AAV-DIO-hM3Dq，发现化学激活VMHc-VMHvl环路可显著性增加小鼠的攻击倾向（图4d-f）。 

图4 VMH内部神经环路调控攻击性行为。

总结

生活中，生物节律与攻击性行为常伴我们左右，但对这两种功能的相互关联及其精确的神经环路机制，我们不甚了解。本篇文章首次发现攻击倾向的节律性变化，此变化需要SPZ脑区GABA神经元的正常功能，而与运动能力和血浆皮质酮释放量无关。他们还通过光遗传学结合电生理方法，首次揭示了SCN-SPZ-VMHc-VMHvl功能环路，这条环路调控节律相关的攻击性行为。这项研究极大提高了我们对节律以及攻击性行为领域的认知，为此方面精神性疾病的治疗提供了有力帮助！

和元上海一直关注神经科学领域的重大研究进展，为神经生理、病理研究提供最新工具和研究方案，助力临床转化和基因治疗！

参考文献

1. Todd, W.D., et al., A hypothalamic circuit for the circadian control of aggression. Nat Neurosci, 2018.