【Nat Neurosci.】选择困难？OFC-BLA神经环路带你了解基于奖赏的决策行为

在日常生活中，我们总会遇到各种各样的选择题。你是吃下美味的汉堡薯条还是去跑步燃烧卡路里？你是选择就业或是继续深造？。。。不同的选择造就了每个人不一样的人生，我们如何做出最理想的决策呢？

前瞻性考虑对于我们做决策至关重要，在这些考虑中最主要的一点就是对于奖赏活动价值的预期。而这种奖励机制的价值一般视情况而定，比如，食物在饥饿状态下会更有价值。这类特定奖赏的价值是在一种相关的经历过程进行编码的[1]，此外，重提对于预期奖赏的编码值，也可以使我们更好的做出决策。一旦奖赏机制的编码和提取过程中出现问题会导致诸如追求奖赏动机异常或决策异常等认知障碍，这也是多种精神疾病的主要特征之一。遗憾的是，目前我们对奖赏机制的编码及记忆提取的神经环路尚不清楚。

2019年4月8日，《Nature Neuroscience》杂志刊登了加利福尼亚大学Kate M. Wassum教授团队的最新工作[2]，他们发现OFC-BLA环路参与调控食物奖赏机制的编码和提取的神经环路机制，提高了人们对于该领域的认知。

Kate M. Wassum教授

图片来源：University of California官网

结果

1、BLA谷氨酸参与奖赏机制的编码和提取

首先，作者借助奖励学习行为学范式[3]，并通过电化学酶生物传感器监测奖赏机制编码和提取过程中基底外侧杏仁核（BLA）谷氨酸的释放情况（图1a-b），结果发现，之前在饥饿状态下摄入过蔗糖的小鼠表现出更强的获得奖励动机（图1c）。此外，将经历过奖赏学习的小鼠再次暴露于蔗糖环境中时，生物传感器监测到BLA谷氨酸浓度的增加与蔗糖的消耗有关（图1d-e），且BLA谷氨酸释放要先于小鼠通过按杠杆来获取糖水这一行为之前（图1f-h）。

图1 BLA谷氨酸释放与奖赏机制的编码和提取过程有关

接下来，在饱腹状态下，作者给予小鼠奖赏刺激学习训练（图2a），随后，用ifenprodil（艾芬地尔，NMDA受体拮抗剂）和NBQX（喹喔啉，AMPA抑制剂）分别抑制NMDA和AMPA受体的活性，行为学实验发现，将小鼠再次暴露于蔗糖环境中时，ifenprodil和NBQX均没有改变小鼠找寻食槽的行为及蔗糖水的可口性（图2c-d），而抑制BLA中NMDA受体活性导致小鼠压杆率显著降低（图2e）。此外，在小鼠奖赏记忆提取行为学实验中（图2f），抑制BLA中NMDA和AMPA受体活性均导致小鼠的压杆率降低（图2g）。这些结果提示了BLA谷氨酸参与奖赏机制的编码和提取。

图2 BLA谷氨酸受体活性参与奖赏机制的编码和提取

2、OFC-BLA神经环路参与奖赏机制的编码及奖赏记忆提取

有研究发现，眶额皮质（OFC）在奖赏编码、抉择和学习等高级功能中起重要作用，且OFC向BLA有大量的兴奋性谷氨酸能神经元的投射[4,5]。因此，作者借助化学遗传学技术，分别研究了外侧OFC（lOFC）和内侧OFC（mOFC）向BLA的投射在奖赏值的编码和提取过程中的作用。他们分别在lOFC和mOFC中注射AAV8-CaMKIIa-HAhM4D(Gi)-IRES-mCitrine，并在BLA区植入套管以便于CNO药物注射（图3b-c）。首先，科研人员向训练后的小鼠BLA注射CNO药物，第二天让饥饿状态下的小鼠进行杠杆式探针实验，结果发现，CNO抑制lOFC-BLA投射，小鼠压杆率的次数显著减少，这提示了lOFC-BLA环路参与奖赏值的编码（图3d-f）。随后，他们给予饥饿状态下的小鼠糖水奖励学习刺激，CNO药物抑制mOFC-BLA，小鼠寻求奖赏的行为降低（图3g,h），提示了mOFC-BLA环路参与提取记忆中的预期奖赏值。

图3 OFC-BLA神经环路参与奖赏机制的编码及奖赏预期加工处理

最后，作者运用光遗传学技术对上述的lOFC-BLA环路及mOFC-BLA环路分别进行研究。他们借助AAV病毒载体，分别在lOFC和mOFC谷氨酸能神经元中表达光敏感蛋白ChR2，并在BLA区埋入光纤。按上述行为学实验，结果发现，在小鼠饱腹状态下，光激活lOFC-BLA神经环路可以显著性增加小鼠的压杆率，即寻求奖赏的动机行为增加（图4）。

图4 lOFC-BLA参与奖赏值的编码

同时，在饥饿状态下，给予小鼠奖赏学习刺激，光激活mOFC投射到BLA的轴突末端，小鼠的压杆率显著升高，而事先未经历奖赏学习刺激的小鼠的压杆率无明显变化（图5）。这提示了mOFC-BLA环路参与对记忆中预期奖赏值的提取，并以此调控基于奖赏的决策行为。

图5 mOFC-BLA参与奖赏记忆的提取

结论：
本篇文章借助电化学酶生物传感器、行为学、化学遗传学、光遗传学等技术发现OFC-BLA环路参与调控食物奖赏机制的编码和提取的神经机制，更重要的是，内、外侧眶额皮质(mOFC, lOFC）向基底外侧杏仁核（BLA）投射对于奖赏功能是不同的：lOFC-BLA参与奖赏值的编码；mOFC-BLA参与奖赏记忆的提取。这一发现为治疗社会认知障碍等精神疾病提供了新的思路。

和元上海一直关注神经、代谢、肿瘤科学领域的重大研究进展，为神经生理、病理研究提供最新工具和研究方案，助力临床转化和基因治疗！

本内容版权归和元上海所有

如需转载请在文章留言区申请转载 

未经授权不得以转载或其他任何形式使用

参考文献：

[1] Dickinson, A. & Balleine, B. W. Motivational control over goal-directed action. Anim. Learn. Behav. 22, 1–18 (1994).

[2]Wassum,K.M.etal,Distinctcorticalamygdala projections drive reward value encoding and retrieval. Nat Neurosci. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-019-0374-7

[3] Wassum, K. M. et al, Distinct opioid circuits determine the palatability and the desirability of rewarding events. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 12512–12517 (2009).

[4] Heilbronner, S. R. et al, Circuit-based corticostriatal homologies between rat and primate. Biol. Psychiatry 80, 509–521 (2016).

[5] Ostlund, S. B. et al, The contribution of orbitofrontal cortex to action selection. Ann. NY Acad. Sci. 1121, 174–192 (2007).