陈忠教授团队最新研究成果在PNAS杂志发表

近期，我校陈忠教授团队在组胺能神经网络结构与功能研究方面取得新成果，团队在美国科学院院报Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)在线发表了题为“Whole-Brain Mapping of Histaminergic Projections in Mouse Brain”的研究论文，从中枢组胺能神经环路的本质出发，首次建立了量化小鼠全脑组胺能神经投射的三维结构图谱，并对其功能关联性与微观结构特征首次进行了细致分析，为今后系统性的全脑组胺能神经环路功能研究奠定了重要基础。

组胺（HA, histamine）作为哺乳动物大脑内一种重要的神经递质与神经调质，被认为能调控许多生理学功能，如睡眠觉醒节律、摄食行为、认知与运动功能等，并且与许多病理过程有关，如睡眠障碍、认知障碍与阿尔兹海默症、帕金森症、多发性硬化症，以及精神分裂症等。在组胺能神经元或肥大细胞中以L-组氨酸为原料，经组氨酸脱羧酶（Histidine decarboxylase, HDC）催化合成。组胺从囊泡内被转运出细胞后，可作用于H1R、H2R、H3R，对下游核团的活动产生调控作用。组胺能神经元是大脑中唯一的神经元性组胺来源，它们在哺乳动物乃至脊椎动物的进化过程中都高度保守，其胞体只存在于后侧下丘脑，而神经纤维则发射到整个大脑几乎所有的主要脑区，分布的疏密程度则各不相同。与传统神经递质如GABA、谷氨酸有所不同的是，神经元性的组胺主要通过一种被称为容积传输或旁分泌的过程进行——由串珠状分布于组胺能神经元轴突上富含组胺囊泡的膨体释放，随后与周围胞外环境中的组胺受体结合，产生下一步的调节效应。因此，建立一个完整而又精细可靠的组胺能神经网络输出图谱，弄清楚轴突纤维的完整分布特征，并分析纤维密度与组胺释放量之间的联系，对于将来进一步研究组胺能神经环路的功能是至关重要的里程碑。

陈忠教授课题组长期从事慢性脑病的发病机制与药物靶点开发研究，其中关于组胺能神经系统在中枢神经系统功能与疾病中的作用研究是课题组重要的研究方向，尤其关注不同组胺受体在特定神经环路与细胞类型中在生物学与神经精神疾病发病的精准作用研究（PNAS, 2023a,b; Curr Biol, 2022; Nat Commun, 2014, 2021; J Exp Med, 2021; J Cell Biol, 2019; Pharmacol Ther, 2017）。本研究中，研究人员利用荧光显微断层切片成像（fMOST）技术，结合示踪病毒标记、光遗传学、特异性组胺探针等技术手段，首次重建了三维空间中精准的全脑小鼠组胺能神经投射图谱，并初步完成了部分功能关联性验证。

首先，研究者利用转基因小鼠杂交的方式特异性标记了小鼠全脑组胺能神经元胞体，并对其进行了全脑重构与分析；接着为了建立全脑神经投射图谱，研究者利用病毒标记的手段特异性标记组胺能神经纤维，并进行全脑重构与空间结构标准化后通过计算分析首次建立了空间维度上精准的量化组胺能神经投射全脑图谱。随后研究者对不同纤维密度的组胺能下游环路进行组胺释放功能研究，发现密度越高的下游脑区在组胺能神经元被激活时释放组胺的速度越快，组胺水平变化越明显，提示组胺能神经纤维密度的生物学意义；最后研究者还利用稀疏标记病毒特异性标记少量组胺能神经元，并追踪重构了不同神经元的独立结构，为组胺能神经元的内部差异提供了直接证据，并发现投射至下游MS与SC脑区的组胺能神经元存在明显分群现象，且共投射特征也存在显著差别，为不同组胺能神经环路负责不同生理功能提供了结构依据。本研究为将来对于组胺能神经环路功能的精准解析提供了切实的依据与坚实的基础，为中枢组胺能神经系统的研究翻开新的篇章。

该研究的第一作者为我校药学院博士后林文凯，浙江大学的博士研究生徐玲钰为共同第一作者。陈忠教授为本文的通讯作者。本研究得到了海南大学校长骆清铭院士与华中科技大学龚辉教授、李安安教授课题组的通力合作，还获得了北京大学生命科学学院李毓龙教授与中国科学院上海生命科学研究院仇子龙教授的大力支持与帮助。研究受到了国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金优青项目、浙江省自然科学基金重大项目等的资助。

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来源：浙江省神经药理学与转化研究重点实验室

编辑：韦诗航

一审：史晓琼 周怡丹

二审：金鑫俊

终审：金聪伟

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