【前沿】Nature癌症基因组学综述(四)——癌症中的体细胞突变模式
癌症基因组学特征
Nature从 Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Clinical Oncology 和Nature Reviews Cancer杂志中收集文章，整理成了一本合集。这份合集包含两个部分：Highlights & News（15篇）和Reviews & Perspectives（25篇）。
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今天，小编将解析的是癌症中的体细胞突变模式方面的内容。
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Nature Reviews Genetics | AOP, published online 11 September 2013; doi:10.1038/nrg3539
Emerging patterns of somatic mutations in cancer
癌症基因组研究的特征
肿瘤存在较大的异质性。
一、突变率：不同癌症类型差别很大
淋巴细胞性白血病的突变率较低，每一百万碱基约发生1个突变。
而受环境影响较大的癌症例如黑色素瘤和肺癌的突变率较高，每一百万碱基约发生15个突变。
此外，同一癌症类型，突变率也会差别较大。这很大程度上是取决于环境诱导突变的突变率以及一些特别的突变（例如错配修复突变基因有较高的突变率）。
二、突变范围：不同癌症类型突变范围差别较大
肺癌有很高比例的G→T颠换，这归咎于吸烟导致的大量多环芳烃摄入。
黑色素瘤有很高比例的C→T转换，这归咎于紫外线诱导的DNA损伤和错配。
胃肠道肿瘤在CpG二核苷酸处有非常高频率转换型突变，说明这可能是过度甲基化的标志。
子宫颈癌、膀胱癌、头颈癌和乳腺癌在TpC二核苷酸处的胞嘧啶有非常高频率的突变，这是由APOBEC家族的胞苷脱氨酶导致的特征突变。
白血病（急性髓性白血病和慢性淋巴细胞性白血病）在TpA二核苷酸处有A→T的突变。
最终，全基因组测序分析明确了两个影响基因组范围的突变异质性的因素：基因表达水平和DNA复制时序。根据上述已知的突变异质性，校正这些因素对于寻找显著突变基因（Significantly Mutated Genes， SMGs）来说非常重要。
如何识别癌症相关的基因？
识别癌症相关的突变基因，第一步是要对胚系DNA和肿瘤DNA的目标区域进行高质量的二代测序。然后用算法将肿瘤DNA的变异和人类参考参考基因组进行比较，再通过和胚系DNA的比较识别出体细胞变异位点。
由于大多数肿瘤的突变异质性，测序的深度必须达到一定量级才能保证对目标区域有较高的覆盖度。其中，全外显子的测序深度要达到100-150x，全基因组的测序深度要达到30-60x。
此外，由于肿瘤由很多亚克隆组成，染色体存在数量和结构的变异，而这些变异需要通过优化分析工具来识别。
实体瘤中的体细胞突变全景
在脑胶质瘤中，在分析了体细胞突变的基础上，补充分析206例脑胶质瘤样本的DNA拷贝数、mRNA表达和 DNA甲基化情况，发现了RTK-RAS-PI3K，p53和脑胶质瘤中的视网膜母细胞瘤信号通路的显著异常。
这项研究建立了多维度的基因组学特征框架。对RNA测序的结果还在3%的脑胶质瘤中发现了FGFR基因和TACC1或TACC3基因的融合。临床前试验分析显示，有该融合的脑胶质瘤细胞对FGFR激酶抑制剂敏感。该项研究说明了无偏差的基因组测序在识别临床相关的遗传变异中的重要性。
未完待续……
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