《药品注册管理办法（2020修订）》配套文件《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等文件专题性解读（一）丨大成·策析
引言
2020年7月7日，国家药品监督管理局（“国家药监局”）为配合《药品注册管理办法》实施，组织制定并发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》（“《三个文件》”）。
大成医事法团队将对《三个文件》进行专题性解读，解读含为总论部分和分论部分：本篇文章作为总论部分，将对《三个文件》出台的背景、与《药品注册管理办法（2020修订）》（“《注册办法》”）的衔接和对比进行简要介绍；第二、三篇文章作为分论部分，将对《三个文件》的具体内容及出台影响予以详细解析。
《三个文件》出台背景
在全球新冠肺炎疫情的蔓延趋势下，疫苗研发成为了各国在疫情防控战中的重要应对部署。疫苗研发通常需要耗时数年，而在中国，仅用时4个月，已有一个重组腺病毒载体疫苗和四个灭活疫苗相继获得国家药品监督管理局批准进入临床试验 [1] 。一定程度上归功于国家药监局为了应对新冠肺炎疫情的考验，制定了抗新冠肺炎药品特别审评工作方案。在此方案的保障下，审评组可以在24小时内完成疫苗产品临床试验应急审评实践、时刻跟进临床试验情况并极大提升了其审评工作的效率 [2] 。此次新冠疫苗的应急审评流程也从侧面反映出在实践中，这类突发性、尚无有效防治手段并且严重危害到人类生存的流行性疾病，仍然缺少对满足临床需求并加快药品研发与上市的有效指引。
此次《三个文件》的出台在很大程度上解决了上述问题。同时，《三个文件》优化了药品注册管理的工作流程，对不同类型的药品上市注册快通道所适用的范围、条件及审评审批时限、具体要求等内容都进行了清晰的阐释。
值得注意的是，《三个文件》也满足了药品创新的要求。对于新药研发而言，过去必须按照流程逐步通过审核，因而大多数药物从临床到获批需要约10年之久。而据统计，以“突破性疗法”身份首次获得 FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市的肿瘤药的临床开发时间约为5.67± 2.44 年 [3] 。可见，在完全落实这《三个文件》所对应的加快药物上市注册程序后，药品审评审批的速度能够得到大幅度提升，从而激励企业投入研发更多的创新药物，并且吸引国外企业加大在中国药品研发创新市场的投资。
《三个文件》与《注册办法》的衔接与对比
(一) 《三个文件》与《注册办法》的衔接
《三个文件》分别衔接了《注册办法》第四章“药品加快上市注册程序”中第一节“突破性治疗药物程序”、第二节“附条件批准程序”以及第三节“优先审评审批程序”的内容。具体可参见下图：
(二) 内容框架与内在逻辑关系
《三个文件》分别对应特殊审批、特别审批以及优先审评审批，特殊审批是针对创新药和疑难危重疾病的新药，特别审批主要针对突发公共卫生事件应急所需的药品，优先审评审批在鼓励创新基础上强调必须满足未被满足的临床需求和具备明显临床优势。《三个文件》尽管各自属于药品加快上市注册程序中的不同流程，细致性的规定也大相径庭，但在其框架、结构上都非常相似。都包括阐明了适用的范围及条件、工作程序与流程以及工作要求：
同时，《三个文件》也并不是相互独立存在的，它们之间存在一定逻辑关系：
首先，在《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》中已明确指出，对于纳入突破性治疗药物程序的品种，申请人经评估符合相关条件的，也可以在申请药品上市许可时提出附条件批准申请和优先审评审批申请 [4] 。
而在其他两个文件中也存在相应的体现。如在《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》中规定，在上市申请前的沟通交流申请（II类会议）和提交附条件批准上市申请时，申请优先审评审批的，可以一并提出进行沟通交流、提出申请。同时已纳入突破性治疗药物程序的，在上市申请前的沟通交流申请（II类会议）可以申请I类会议 [5] 。
此外，《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》中规定药品申请适用优先审评审批程序的，应具有明显临床价值 [6] 。而界定“临床价值”就需要参照《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》中关于临床优势的适用条件。
(三) 对比
正如前述，《注册办法》第四章为药品加快上市注册程序，总共包含四节内容。但此次发布的《三个文件》中没有包括第四节“特别审批程序”的具体工作程序，主要是因为该程序不是在此次《注册办法》修订时首次提出，因而它的工作程序可以承继并适用由原国家食药监局于2005年发布的《药品特别审批程序》（食药监令21号）中有关特别审批程序的规定。
但突破性治疗药物程序、附条件批准程序是《注册办法》修订时首次被提出的；优先审评审批程序虽然与之前已出台的《关于鼓励药物创新实行优先审评审批的意见》（食药监药化管（2017）126号）（“《意见》”）相比，适用情形类似，都强调突出了临床价值的导向，但在《三个文件》出台前言中，明确了《意见》同时予以废止。
由此，基于目前立法现状，有必要进一步明确《注册办法》该三节内容所对应的工作程序，从而对其加以完善并提高医药企业在实践中的可操作性。不过，相比《注册办法》，《三个文件》主要在细化适用范围并明确适用条件、完善工作程序、提供申请人的救济途径以及阐明含糊用语、落实具体政策支持这些方面进行了细化及补充：
1. 细化适用范围、明确适用条件
《注册办法》规定的突破性治疗药物程序、附条件批准程序及优先审评审批程序适用范围和条件，存在范围过大、界限不清的问题。而《三个文件》对此进行了细化和明确，以申请阶段为例，在《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》中强调了申请人可以在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序。
2. 完善工作程序
《三个文件》都分别完善了相应的工作程序，体现出了程序的整体性、明确性。如《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》的工作程序中包含早期沟通交流申请、上市申请前的沟通交流申请、提交附条件批准上市申请、审评审批、上市后要求五方面内容，为医药企业进行附条件批准上市提供了详细的工作指导。
3. 提供申请人的救济途径
《注册办法》规定了三个特殊程序终止的情形，但没有提供申请人的救济途径，由此《三个文件》对此进行了补充。如《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》在终止程序中规定，申请人被告知其申请的药品不再符合纳入条件的，可以在10日内向药审中心提交书面说明，由药审中心组织论证并在30日内作出决定后通知申请人。
4. 阐明含糊用语、落实具体政策
《注册办法》的规定整体较为概括，不具有落地操作性和执行性，由此，《三个文件》对其中的含糊用语加以进一步阐释。如确定了申请人与相关审评人员沟通交流的内容及形式、指明了如何具体实施药审中心给予的政策支持等。
结语
《三个文件》的出台体现出加快上市注册程序的多元化，并呼应了政策市场化导向和政府服务性职能的转变，强调对药物临床价值、临床需求以及创新性的关注，这一演变也与国际趋势同步。据了解，为方便有重要治疗价值的药物尽快上市，在不损害药物安全性和有效性标准的前提下，FDA也设置了四条特别审批通道，即突破性疗法、优先审评、快速通道和加速批准。而在今年上半年FDA批准的创新药中，40%获得突破性疗法认定，40%获得优先审评资格，16%获得快速通道资格，28%获得加速批准 [7] 。
自《三个文件》试行以来，目前已经有两款药物向国家药监局递交了突破性疗法标签申请：2020年07月17日，李氏大药厂向国家药监局递交PD-L1单抗ZKAB001宫颈癌适应症突破性疗法申请；2020年07月23日，再极医药申请FLT3/FGFR双靶点抑制剂MAX-40279治疗FLT3野生型急髓性白血病（AML）突破性疗法标签。相信之后药企依据《三个文件》提出申请、享受政策福利的情形将会越来越常态化，临床价值高等类型创新性药物将较快上市使用。
有关《三个文件》的详细解读，我们将在分论部分予以详细展开，以方便药企制定公司内部的药品注册上市流程和管理细则。
[1] 参见：http://special.chinadevelopment.com.cn/2020zt/xgfyjjz/yqzj/2020/06/1656270.shtml。
[2] 参见：https://mp.weixin.qq.com/s/rNFDEod1KBfr--hiemTOuA。
[3] 参见：http://www.pharmcube.com/news/article/3671?index=news。
[4] 《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》“三、工作要求”中第4条。
[5] 《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》“二、工作程序”中第3条、第4条。
[6] 《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》中“二、适用条件”中第1条。
[7] 参见：http://app.myzaker.com/news/article.php?pk=5f0d364f1bc8e01264000090&f=huangli。
作者简介
沈 涛
大成上海 合伙人
专业领域：争议解决、保险、生命科学与医药、公司与并购
电子邮箱：tao.shen@dentons.cn
刘婷婷
大成上海 律 师
专业领域：争议解决、保险、生命科学与医药、公司与并购
电子邮箱：tina.liu@dentons.cn
* 实习生季辰妍对本文亦有贡献