多管齐下：基于白蛋白的肿瘤多重响应性纳米药物
响应性纳米药物在肿瘤治疗中具有重要价值。一方面，肿瘤响应性纳米药物通过对肿瘤组织和细胞的识别，降低药物对正常组织的毒副作用；另一方面通过在肿瘤中响应性释放药物，提高治疗效果。尤其是对于光动力治疗（PDT），纳米剂型中光敏剂的单线态氧产生能力受到抑制，无法发挥PDT的作用，必须在肿瘤组织或细胞中快速释放，恢复单线态氧的产生能力和对细胞的杀伤作用。与正常组织相比，肿瘤具备pH值偏低、谷胱甘肽（GSH）浓度升高、蛋白酶过表达的特性。基于肿瘤的这些特性，人们设计了诸多响应性的纳米药物，但这些纳米药物大多只对一种或两种刺激条件具备响应，或者响应条件苛刻，因而在抗肿瘤应用中的效果有待提高。如何在纳米药物的设计中合理利用肿瘤的特性，赋予纳米药物对肿瘤的特异性识别和响应，仍是有待解决的难点。
近期，中国科学院过程工程研究所闫学海研究团队设计了一种基于生物大分子自组装的肿瘤响应性纳米药物。在该纳米药物的构建过程中，首先由人血清白蛋白(HSA)和多聚赖氨酸在水体系中自组装形成纳米粒，再通过二硫苏糖醇打开白蛋白中的二硫键，并通过新生成的二硫键交联纳米粒，最后在纳米粒表面修饰一层PEG，得到稳定的纳米粒。这种纳米粒对多种光敏剂（Chlorin e6（Ce6）、protoporphyrin IX和verteporfin）均具有很好的负载作用，因而可构建纳米药物。由于自组装纳米粒中包含了HSA、二硫键和静电作用力，其结构对肿瘤微环境中存在的低pH值、GSH、蛋白酶具有响应性，而且对多重条件的响应具备联合增强效果。在体内实验中，当将含有Ce6的纳米药物分别注射到肿瘤组织和正常组织中时，肿瘤部位在0.5小时后就观察到了Ce6的荧光，而正常组织在8小时后才可观察到荧光。这是首次通过光学方法直接观察到纳米药物在肿瘤部位响应性释放药物。在尾静脉注射纳米药物的实验中，12个小时后药物在肿瘤出现特异性富集，而对照组没有观察到药物在肿瘤处的富集。注射纳米药物24小时后，以激光照射肿瘤，实现了对肿瘤的光动力消除，在实验的观察周期内没有发生肿瘤复发现象。该纳米药物的良好效果源于设计中的两大特点：仿生自然，利用了白蛋白的电荷转变特性及肿瘤对白蛋白的代谢增强机制；多管齐下，充分利用了肿瘤中存在的多重特异性条件。
该肿瘤多重响应性纳米药物的研究不仅为光动力抗肿瘤纳米药物的研发提供了新思路，也可有效应用于其他涉及肿瘤响应性的纳米药物的构建，如化疗药物递送、肿瘤诊断与成像等。相关论文在线发表在Small (DOI: 10.1002/smll.201602339)上，并于当期Frontispiece做简要介绍。
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