新型纳米药物在肿瘤内氧化还原/酶双重响应释放一氧化氮实现特异性、高效低毒癌症治疗

作为一种重要的癌症治疗手段，化疗药物可以有效抑制肿瘤细胞的生长，但药物分子在体内的非特异性分布不仅限制了肿瘤区域药物剂量的提高，进而影响到治疗效果，还会导致较大的毒副作用。治疗效果不佳和临床安全性低依然是化疗药物在癌症治疗中面临的主要问题。具有肿瘤靶向和刺激响应能力的前体药物或纳米药物被认为有望解决这些问题。

前体药物是一种能够在特定环境下释放生物活性组分的药物，已被广泛应用于抗肿瘤药物的研究中。其中，一氧化氮（NO）作为自然界中最小、最简单的生物活性分子之一，在高浓度时能够有效地抑制肿瘤细胞生长、引起细胞凋亡，从而表现出抗肿瘤活性，因而能够在肿瘤组织中特异性释放NO的NO前药具有广阔的应用前景。但是，目前的NO前药面临着水溶性差、生理稳定性低、半衰期短以及毒副作用较大等缺点，使得在肿瘤细胞中特异性释放NO实现癌症治疗依然面临着巨大的挑战。另一方面，随着纳米技术和生物材料的发展，纳米药物载体能够通过实体瘤的EPR效应提高药物在肿瘤组织的积累量，达到提高治疗效率、降低毒副作用的目的。基于肿瘤组织微环境与正常组织在酶、氧化还原电等方面的差异，创建具有刺激响应释放药物特性的智能纳米药物已成为目前的研究热点。

近日，华东理工大学李永生教授与中国药科大学黄张建教授合作，以两亲性嵌段共聚物单球形胶束为载体，通过亲疏水作用将NO前药NPQ负载于胶束内核，借助溶胶凝胶法在胶束表面形成含有二硫键的有机硅壳层，制备了一种具有氧化还原/酶双重响应释放NO的新型纳米药物（QM-NPQ@PDHNs）。谷胱甘肽（GSH）是一种在肿瘤细胞中过量表达的具有巯基活性基团的三肽，它能够有效降解含有二硫键的有机硅杂化壳层，促进NPQ的释放；谷胱甘肽转移酶GSTπ是一种肿瘤细胞中过量表达的生物活性酶，它能够催化NPQ释放NO，达到高效的肿瘤抑制效果。流式细胞术结果表明，该纳米药物在肝癌细胞中能够有效释放NO；而在正常肝细胞中，与能够释放NO的NPQ相比，纳米药物几乎没有释放NO，表现出较高的在肿瘤细胞内特异性释放NO的能力。细胞活力实验表明，该纳米药物对肝癌细胞的半抑制浓度IC50值远低于对正常肝细胞的IC50值，表现出对肝癌细胞的特异性杀伤效果。该纳米药物通过共包覆一种具有聚集诱导发光效应的新型荧光染料QM-2，实现了对该纳米药物体内分布的监控。荧光成像结果显示该纳米药物可以有效地富集在肿瘤组织，而在正常组织中保持较低的浓度。该纳米药物的杂化硅层能够在血液循环和正常组织中有效防止NPQ发生非酶催化分解释放NO，不仅提高了NO前药的有效利用率，而且避免了NO在血液循环中释放造成的静脉舒张、血压降低等副作用。抑瘤结果表明，纳米药物在低剂量（5 mg/kg）注射时，抑瘤率达到45.5%，与注射剂量为20 mg/kg的纯NPQ药物的抑瘤效果（49.9%）相当；当纳米药物注射剂量提高到20 mg/kg时，抑瘤率高达84.4%。

该项工作充分利用了肿瘤细胞中的还原性环境和过量表达的酶，实现了NO的肿瘤内特异性释放，肿瘤生长得到显著抑制，达到了高效、低毒的癌症治疗效果，这为设计高效和低毒副作用治疗肿瘤用纳米药物提供了一条新的思路。

相关论文以封面文章形式发表在Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.201704490)上。

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