Advanced Healthcare Materials: 多肽与抗体共组装-抗癌药物靶向递送的有效途径

由于抗体的高特异性以及高效性，基于抗体的纳米药物在癌症治疗方面展现了巨大的潜能。然而，抗体-药物连接物(Antibody-Drug Conjugate, ADC)和抗体修饰的纳米药物由于需要共价修饰，经常面临低效的药物包载率和抗体功能下降等问题。如何在保持抗体的特异性和提高其稳定性的前提下，获得含有抗体的纳米药物对肿瘤的治疗有重要的意义。基于药物-多肽自组装分子的纳米药物具有药物包载率高、载药量精准可控和药物释放平缓的优点，在抗癌药物递送方面最近得到了广泛的关注。

南开大学生命科学学院杨志谋教授实验室最近发展了一种基于药物-多肽两亲性化合物和抗体共组装的新型纳米药物。该纳米药物利用酶诱导的自组装(Enzyme Instructed Self-Assembly)将两亲性化合物与抗体(antiHER2)共组装在一起，形成了对HER2阳性癌细胞具有靶向性的纳米纤维共组装体。此共组装体不仅实现了较高的载药量(>30 wt%)，并且大大提高了抗体的稳定性。在体内实验中展现了突出的肿瘤靶向和抑制效果。

传统的抗体-药物连接物(ADCs)中，一个抗体分子通常无法修饰过多的药物分子，通常存在载药量低和抗体功能易损失等问题。同时，抗体为蛋白质，在体内存在容易降解的问题。南开大学研究团队与南京医科大学合作研究团队设计并合成了一种抗癌药-磷酸化四肽偶联物作为自组装前体分子，在碱性磷酸酶的作用下，该前体分子可以高效的被酶转化成自组装分子，自组装分子通过氢键和疏水相互作用力能与抗体蛋白共组装从而形成稳定的纳米纤维。该组装体具有许多优良的性能：第一是抗体的稳定性得到了大幅度提高，游离的抗体在37 °C条件下三天之内即降解完全，而组装体中抗体能稳定长达15天以上；第二是共组装体保持了抗体对HER2阳性癌细胞的高选择性，共组装体相对于单独的多肽来说可以更加高效得被肿瘤细胞摄取，从而在体外实验中具有比单独的药物-多肽组装体更好的癌细胞杀伤效果；第三是体内肿瘤抑制实验中，共组装体在不影响小鼠体重的情况下几乎完全抑制了肿瘤的生长。通过小动物活体成像，发现荧光标记的共组装体可以在较短时间内循环到肿瘤部位，并且在肿瘤部位较长时间内（48小时以上）滞留，从而实现了对肿瘤的长效抑制，这也充分印证了共组装体的高效肿瘤抑制效果。

研究者相信，这为制备高载药量和高特异性的纳米药物提供了新的策略，也为抗体的有效保存和高效利用提供了新思路。相关结果发表在Advanced Healthcare Materials（DOI: 10.1002/adhm.201800899）上。

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