加拿大多伦多大学Gang Zheng 等SSTR：运用纳米技术改善药物和核酸向 T 细胞的递送
在抗肿瘤免疫过程中，人体的T细胞发挥多种作用，包括介导细胞毒性、产生免疫记忆和促进体液免疫等。为了实现对肿瘤细胞的细胞毒性，T细胞必须被树突细胞传递的信号激活。而通过临床干预，可以加速T细胞的激活过程，促进抗肿瘤免疫。因此，在临床上成功应用的免疫疗法中，T细胞可作为治疗靶点，尤其是在免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法中。然而，由于此类疗法毒性较高、疗效有限，只能用于少量患者。该问题的根源在于，现阶段对T细胞的药物递送通常是非选择性的，需要将高剂量的药物（抑制剂、细胞因子等）注入患者体内，通过人体循环在T细胞产生积累，该过程效率较低且具有较大毒性。
近日，加拿大多伦多大学Gang Zheng课题组综述了运用纳米粒子改善向T细胞的药物递送的最新研究进展，概述了运用纳米技术改善细胞因子和小分子药物的细胞外递送、siRNA的细胞内递送以及用于CAR T疗法的核酸递送，并举例说明了基于纳米颗粒介导的CRISPR/Cas9基因组编辑方法。
在本文中，作者首先概述了纳米技术介导的小分子药物和细胞因子的递送。为了实现药物到T细胞的准确递送，通常需要在T细胞上进行表面工程，例如将脂质体、聚合物等偶联在T细胞表面。现阶段的研究表明，纳米材料介导的T细胞偶联可以提供多种细胞因子及抗体，刺激T细胞增殖及加强对肿瘤的毒性，并能引入成像功能。作者指出，用纳米粒子靶向偶联T细胞时，需要合理设计粒子的材料、尺寸、形状、表面特征及特定的靶向配体。
之后，作者综述了纳米技术介导的siRNA递送。siRNA进入细胞后，在细胞质中被酶处理，可以生成RNA诱导沉默复合物（RISC），抑制基因的表达。然而，siRNA会被核酸酶迅速降解，因此在血液中不稳定，且其进入细胞后需要经历内吞来进入细胞质，该过程效率较低。针对这些问题，研究者探索了多种纳米颗粒介导的siRNA递送，包括壳聚糖、金纳米粒子、聚合物、碳纳米管和脂质体等。这些纳米颗粒的特性可以促进靶细胞对siRNA的摄取，并提高内吞的概率，将更多siRNA释放到细胞质中，从而提高siRNA疗法的效果。
最后，作者回顾了纳米技术介导的嵌合抗原受体递送，并举例讨论了纳米粒子介导的CRISPR/Cas基因组编辑组件递送。前者运用纳米粒子将CAR病毒组件（质粒、mRNA或假体）递送至T细胞中，生成CAR-T细胞并介导对肿瘤细胞的更大毒性。后者则是运用纳米载体将Cas9核酸酶递送至T细胞，并进行定向切割以实现基因组编辑。作者指出，该过程需要递送较大尺寸的mRNA或核糖核蛋白（RNP），需要在纳米粒子的结构上进行额外调整。
论文信息：
Improving the Delivery of Drugs and Nucleic Acids to T Cells Using NanotechnologyJenny Lou, Alexandra Heater, Gang Zheng*Small Structures10.1002/sstr.202100026点击左下角「阅读原文」，查看该论文原文。
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期刊简介
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