英国科学家Gregory Winter凭噬菌体展示技术获化学诺奖，以该技术研发的阿达木单抗，连续六年获全球药品销售额冠军，2016年超千亿。
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诺贝尔化学奖技术催生出的全球“药王” | 科学加
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编辑/丁林 新媒体编辑/房永珍
10月3日，2018年的诺贝尔化学奖揭晓。来自美国、英国的三位获得者受到生化进化的启发，使用相同的原理来开发解决人类化学问题的蛋白质。
其中，英国科学家Gregory Winter使用“噬菌体展示技术”进行抗体的定向进化，而第一个基于这种方法研发出的药物即大名鼎鼎的阿达木单抗（adalimumab），也即蝉联了六年全球“药王”修美乐（Humira）。
用免疫手段来治免疫病
修美乐（阿达木单抗注射液）是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，2002年在美国最早获批上市。作为免疫类药物，目前修美乐在全球获批的适应症多达14个，在超过96个国家或地区销售。
阿达木单抗治疗自身免疫病的原理，是通过特异性结合人体内的抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α），阻止TNF-α与其细胞表面受体结合，从而阻断TNF-α的生物学活性，减轻炎症反应并减少免疫细胞激活，达到控制并缓解症状体征的目的。
早期的治疗用抗体往往是在鼠体内产生的，因蛋白来源的属种差异，在人体内存在的时间较短，疗效可受到影响，且有一定过敏风险。虽然可以通过与人的抗体部分组合而减少鼠来源成分的比例，但是鼠源蛋白的影响并不能完全消除。而研究者通过噬菌体展示技术，将来自健康的人类捐献者的B细胞中随机生成的抗体前体进行筛选，找出了一种由人类B细胞生成的人类抗体，但是能特异性地结合TNF-α，也就是阿达木单抗。换句话说，阿达木单抗是绕过人体自身审查消除机制而搜寻到的全人源TNF-α抗体，不仅能够有效拮抗人类的TNF-α，而且极大地减少了免疫排斥反应。
最初并不被看好
阿达木单抗最初是由巴斯夫旗下生物研究公司诺尔药业（Knoll）和英国剑桥抗体技术公司（Cambridge Antibody Technology，最初由Gregory Winter参与成立）在1993年开始进行的合作研发项目。
当时，CAT公司以噬菌体显示技术和融合蛋白库，筛选得到某一特定抗原表位的TNF抗体，经过人源化加工处理，得到第一个完全人源化抗TNF阿尔法单抗药物D2E7，经Ⅱ期临床试验证实，对类风关患者有很好的疗效。其实，当时很多公司都在研发类似的TNF抑制剂，诺尔药业投资的这一新药并未看出有任何光明的前景。尽管Ⅱ期临床效果不错，但是由于巴斯夫对于制药业并不热衷，继续研发这一新药以及未来建立营销渠道需要很大投入，巴斯夫决定回归化学主业，剥离诺尔药业。
当时在制药业沉寂很久的雅培公司，以其对阿达木单抗的积极性打动了诺尔药业，雅培最终战胜了辉瑞而成为最后的接盘者。2000年，雅培以69亿美元收购诺尔药业及其所有上市和在研产品。
当时，诺尔药业的在研产品不止阿达木单抗，但是雅培的一些高管却十分看好这款TNF抑制剂。而业内人士对雅培“人傻钱多”的做法并不看好，毕竟，阿达木单抗上市前，市场上已经有两个TNF抑制剂在售，分别是安进/辉瑞的依那西普（Enbrel，恩利）和强生的英夫利西单抗（Remicade，类克）。
这三者的作用机理类似（都是与TNF-α结合，阻碍激活TNF受体）。不过，雅培的科学家们认为阿达木单抗的优势其实很明显，作为一种同靶点后上市的跟进型药物，阿达木单抗是全人源化的单克隆抗体药物，而且是预装的皮下注射液，每周一次，使用方便。
此后，雅培花了近3年时间完成阿达木单抗的后续临床和申报，2002年底获FDA批准上市。随后——2003年9月获得欧盟药物管理局（EMA）批准；2008年4月获得日本药品医疗器械综合机构（PMDA）批准；2010年2月获得中国食品药品管理局（CFDA）批准上市。
但是，获批上市只是第一步，为了进步获得市场竞争力，雅培开始了一系列后续的临床研究——通过扩大临床试验和长期追踪，雅培已经有足够多的临床数据证明阿达木单抗临床使用安全，更自豪的数据是，类风关治疗8年病情稳定，不恶化。
……
（未完）
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