国际干细胞领域近期研究成果

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来源：壮士维智慧干细胞

01

PNAS：基于干细胞的新型疗法

或可有效治疗大脑转移性肿瘤

    近日，一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中，来自布莱根妇女医院和哈佛干细胞研究所的研究人员通过研究开发了一种新方法来杀灭能够转移到大脑中的肿瘤细胞，文章中，研究人员开发出了能够杀灭癌症的病毒，其能够通过颈动脉来运输干细胞，因此在临床相关的小鼠模型中研究者就能够将这种病毒应用于大脑中转移性肿瘤的治疗，研究者发现，这种基于干细胞的疗法能够在临床前模型中消除来自大脑的转移性皮肤癌，从而还能够延长模型的寿命。

    研究者Khalid Shah博士说道，转移性的脑部肿瘤通常来自肺部、乳腺或者皮肤癌，其也是大脑中最为常见的中欧，在恶性转移性皮肤癌中占到了大约40%的比例，当前治疗这类患者的疗法非常有限，尤其是当患者发生多种转移时；本文中，研究人员首次利用装载干细胞的溶瘤病毒来特异性地杀灭分裂的肿瘤细胞，从而就能够靶向治疗多种大脑转移性癌症。

    为了寻找新型能够靶向作用多个大脑转移性肿瘤，且不损伤附近组织的特异性疗法，研究人员首先开发出了不同的BRAF野生型和突变体小鼠模型，这些小鼠模型和患者的状况非常相似，研究者发现，将来自患者机体中能够探寻大脑的黑色素瘤细胞注射到临床前模型的颈动脉中就能够使得模型大脑中形成许多转移性中肿瘤，这就能够成功模拟恶性黑色素瘤患者机体中的状况，随后这些注射细胞就能够表达一些标志物促进其进入大脑中，同时利用成像技术还能够对用生物荧光和荧光标记物进行追踪。

    为了设计一种潜在的新型疗法，研究者对骨髓衍生的间质干细胞进行工程化操作使其装载溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV），其就能够特异性地杀灭分裂的癌细胞并且不会损伤正常的细胞；此前研究中，研究人员通过研究发现，大脑中不同类型的干细胞能够被肿瘤吸引，当研究者首次证实，注射到大脑的干细胞能够转移到多个转移性位点后，随后研究者将装载oHSV的干细胞注射到携带转移性小鼠的颈动脉中，这或许是一种可行性的临床策略，其将能够明显减缓肿瘤的生长，并且增强小鼠的寿命。

    越来越多的证据表明，宿主机体的免疫反应对于溶瘤病毒治疗(Oncolytic virotherapy)的效率非常关键，因此研究者Shah及其同事又开发出了一种具有免疫活性的黑色素瘤小鼠模型，随后研究者利用装载oHSV的干细胞以及免疫检查点抑制剂（能够靶向作用PD-1/PD-L1途径）对小鼠模型进行治疗，结果发现，在黑色素瘤脑部转移模型中，PD-L1免疫检查点阻断剂能够明显改善基于基于溶瘤病毒治疗的干细胞的治疗效率。

    最后研究者Shah说道，目前我们正在开发类似的其它癌症类型发生脑部转移的模型，同时我们也希望能够开发出新型的溶瘤病毒来特异性地杀灭多种类型的耐药性肿瘤细胞；研究者认为，相关的研究结果或能帮助克服和当前临床操作步骤相关的一些问题，当然了本文研究对于研究人员设计临床试验，利用溶瘤病毒进行大脑转移性肿瘤的治疗也具有直接的意义。

02

 Stem Cell Rep：中美科学家成功利用

电场引导神经干细胞治疗脑损伤

    近日，一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的研究人员通过研究发现，利用电场或能够引导神经干细胞移植到大脑中的特定位点，相关研究或为研究人员开发新方法来有效引导干细胞对大脑损伤修复提供新的思路和希望。文章中，研究者阐明了如何利用电场来指导伤口的愈合，损伤的组织能够产生微弱的电场，研究人员揭示了这些电场如何吸引细胞进入到伤口帮助愈合。

    研究者Min Zhao教授表示，再生医学研究的需求之一就是如何有效安全地移动并且引导干细胞进入到损伤位点进行修复，由于干细胞没有有效迁移到损伤位点往往是开发有效临床疗法的一大障碍。来自上海仁济医院的研究者Junfeng Feng也是该研究的参与者，他们共同研究阐明了如何利用电场来引导干细胞植入到大脑中。

    天然的神经干细胞位于大脑深处（脑室下区和海马体），其能够发育成为其它大脑组织；为了修复大脑皮层的损伤，这些细胞不得不进行一些远距离的迁移，尤其是在人类的大脑中，而移植的干细胞或许就需要进行迁移来寻找大脑损伤的区域。这项研究中，研究人员利用大鼠开发了一种干细胞移植模型，他们将人类的神经干细胞置于吻侧迁移流（rostral migration stream，RMS)中，吻侧迁移流是大鼠大脑中携带细胞进入嗅球的一种途径，而嗅球能够控制动物的嗅觉，细胞能够发生迁移部分是因为脑脊髓液的流动，部分是在化学信号的驱动下进行的。

    通过在大鼠大脑中应用电场，研究者发现他们可以促进移植的干细胞抵御流体逆流而上在大脑中寻找其它位点，在治疗后这些移植的干细胞能够在新的位点停留数周或数月时间；最后研究者Zhao说道，在大脑中对干细胞进行电场"动员"和引导或许就能够为我们提供一种新方法来促进干细胞疗法对大脑疾病、中风和损伤进行治疗。

03

Nature：重磅！发现下丘脑中的

一小群成体神经干细胞控制衰老

    在一项新的研究中，来自美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员发现大脑下丘脑中的干细胞调控衰老如何快速地在身体中发生。这一发现是在小鼠体内取得的，可能导致人们开发出阻止年龄相关疾病和延长寿命的新策略。相关研究结果于2017年7月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为"Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs"。

    已知下丘脑调节生长、发育、生殖和代谢等重要的过程。在2013年发表在Nature期刊上的一篇论文（Nature, doi:10.1038/nature12143）中，阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员已取得令人吃惊的发现：下丘脑也调节全身的衰老。如今，他们精确地找到下丘脑中控制衰老的细胞：一小群成体神经干细胞。已知这群成体神经干细胞负责形成大脑中的新的神经元。

    论文通信作者、阿尔伯特-爱因斯坦医学院分子药理学教授Dongsheng Cai博士说，"我们的研究证实下丘脑神经干细胞的数量在小鼠的一生当中会自然地下降，这种下降加快衰老。但是，我们也发现这种丢失的影响是可逆的。通过补充这些干细胞或它们产生的分子，延缓和甚至逆转身体中衰老的多个方面就成为可能。"

    通过研究下丘脑中的成体神经干细胞是否是衰老的关键，这些研究人员首先研究了当健康小鼠变老时这些干细胞的命运。当这些小鼠大约10个月大（在常见的衰老迹象开始出现前几个月）时，下丘脑中的成体神经干细胞数量开始下降。大约2岁大时，小鼠下丘脑中的大多数成体神经干细胞消失了。

这些研究人员接下来想要了解这种干细胞的逐渐减少是否确实导致衰老，而不仅是与它相关联。为此，他们选择性地破坏中年小鼠下丘脑中的成体神经干细胞，结果发现相比于对照小鼠，这种破坏极大地加快衰老，而且这些下丘脑干细胞遭受破坏的小鼠死得更早。

    加入小丘脑干细胞到小鼠的下丘脑中能够抵抗衰老吗？为了解答这个问题，这些研究人员将下丘脑干细胞注射到下丘脑干细胞已被破坏的中年小鼠的大脑中和正常的老年小鼠的大脑中。在这两组小鼠中，这种处理会延缓或逆转衰老的多个方面。

    Cai博士和他的同事们发现下丘脑干细胞似乎通过释放被称作微RNA（microRNA, miRNA）的分子来发挥它们的抗衰老效应。这些miRNA并不参与蛋白合成，而在调节基因表达中发挥着关键作用。miRNA被包裹在被称作外泌体的微小颗粒的内部。下丘脑干细胞释放这些外泌体到小鼠的脑脊髓液中。

    这些研究人员提取了来自下丘脑干细胞的含有miRNA的外泌体，将它们注射到两组小鼠---下丘脑干细胞已被破坏的中年小鼠和正常的中年小鼠---的脑脊髓液中。他们发现通过开展组织分析和行为测试（涉及评估这些小鼠的肌肉耐力、协调、社交行为和认知能力上的变化），这种处理方法显著地延缓衰老。

    如今，这些研究人员正在试图鉴定出这些miRNA的特定组成，以及这些干细胞可能分泌出的导致这些抗衰老效应产生的其他因子。这是潜在地延缓衰老过程和治疗年龄相关疾病的第一步。

04

 Science子刊：机械反应性干细胞疗法

通过靶向组织硬度攻击癌症

    在一项新的研究中，来自美国加州大学欧文分校的研究人员开发出一种基于干细胞的方法，这种方法能够选择性地靶向和杀死癌变组织，同时通过以更加局部的方式治疗这种疾病来阻止化疗的医学毒副作用。相关研究结果发表在2017年7月26日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为"Mechanoresponsive stem cells to target cancer metastases through biophysical cues"。论文通信作者为加州大学欧文分校药物科学副教授Weian Zhao。

    Zhao和同事们对人骨髓干细胞进行编程以便鉴定出癌变组织的独特物理特性。为此，他们将一种机械反应性启动子添加到这些人骨髓干细胞中，这样它们就能够检测到非常坚硬的癌变组织，锁定它，并且激活它们装载的药物。

    在这项新的研究中，这些研究人员报道，他们在小鼠体内高效地和安全地利用这种干细胞靶向系统治疗已经扩散到肺部的转移性乳腺癌。他们首先将这些经过编程的人骨髓干细胞移植到这些小鼠体内，让它们发现分泌胞嘧啶脱氨酶（cytosine deaminase）的肿瘤位点，并且停留在那里。他们随后给予这些小鼠一种被称作前体药物5-氟胞嘧啶的没有活性的化疗药物。这种药物能够被肿瘤位点中的胞嘧啶脱氨酶激活。

    Zhao说，他的团队专注于转移性癌症。转移性肿瘤特别致命，可导致90%的癌症死亡。

    Zhao说，"这是一种新的癌症治疗方式。我们正朝着之前很少被人探索过的方向前进。我们希望开发出可能更加有效的替代性癌症治疗方法。"

    Zhao补充说，这种干细胞靶向方法能够为存在不少不良副作用的化疗提供一种替代性治疗方案。虽然化疗可以杀死快速增殖的癌细胞，但它也可能伤害健康的细胞。

    Zhao说，"我们的新型治疗方法仅针对转移性肿瘤组织，这使我们能够避免常规化疗产生的一些不良副作用。这项研究着重 关注肺部中的乳腺癌转移。不过，这种弄技术也将适用于其他的肿瘤转移，这是因为很多实体瘤比正常组织更坚硬。我们的系统之所以是创新性的和强大性的，是因为我们不必花时间来鉴定和开发每种癌症中的新的基因或蛋白标志物。"

    到目前为止，Zhao团队已开展过临床前动物研究，从而证明这种疗法有效果而且具有安全性。他们希望能够在不久的将来在人体中开展临床研究。       当前，他们正在将他们的研究扩大到其他的细胞类型，比如通过检测癌变组织来治疗转移性乳腺癌和转移性结肠癌的CAR-T细胞。他们还计划针对纤维变性和糖尿病等其他疾病对这种技术进行改进，这是因为这些疾病也可导致组织变硬。

05

Stem Cells：干细胞或能改善

眼角膜的伤口愈合

    近日，一项刊登在国际杂志Stem Cells上的研究报告中，来自洛杉矶再生医学研究所的研究人员发表了一篇题为"Concise Review： Stem Cells for Corneal Wound Healing"的研究报告，文章中，研究人员通过研究首次检测了多种类型干细胞在损伤眼角膜愈合过程中所扮演的关键角色，眼角膜是眼睛外部的重要结构。

    相比其它研究综述文章而言，这篇研究报告中，研究人员利用一种综合性的方法对所有主要的眼角膜细胞类型进行了分析，同时还阐明了利用干细胞进行治疗时，不同类型的损伤眼角膜组织在愈合过程中所表现出的差异性和相似性。

    眼角膜的伤口愈合是一个复杂过程，其往往会对多种眼部损伤和外科手术产生反应，延误、不完全以及过度的伤口愈合是研究人员非常 关注的一个重要临床问题，这篇文章中，研究人员提出了证据阐明了干细胞在眼角膜伤口愈合过程中所扮演的关键角色，同时研究人员还揭示了干细胞移植如何用来精细地调节伤口的愈合过程，并且为患者带来一定健康益处。

    研究者在文章中写道，移植技术的巨大进步以及用于优化异常眼角膜伤口愈合疗法的可用细胞 来源往往能够给予眼角膜损伤患者一定的帮助和安慰，而且在不久的将来，这种方法或许还能够帮助保护人类的视力。

06

PLoS ONE：癌症新疗法有望被开发！

特殊分子可明显抑制

癌症干细胞的自我更新

    日前，一项刊登在国际杂志PLoS ONE上的研究报告中，来自美国的研究人员通过研究发现，一种名为ONC201的小分子或能通过改变基因表达的方式来抑制癌症干细胞的自我更新。

    当癌症患者进行化疗和放疗后，患者机体中的癌症干细胞往往能够生存下来，而且癌症干细胞的存活往往和患者机体癌症的复发、转移以及预后较差直接相关；此前研究表明，晚期癌症临床试验中所使用的ONC201分子能够靶向作用自我更新的结直肠癌干细胞，然而研究人员并不清楚是否ONC201所诱发的特殊干细胞相关的效应是否会抑制癌症干细胞的自我更新。

    这项研究中，研究人员Varun Vijay Prabhu及其同事对结直肠癌、前列腺癌以及胶质母细胞瘤细胞系和患者衍生组织中的基因表达情况进行分析，这些癌症均利用ONC201来进行治疗，研究者发现，在杀灭肿瘤细胞之前，ONC201能够改变癌症干细胞标志物及信号通路中的基因表达，从而就能够提供产生药效的生物标志物，研究者并未在对ONC201分子产生获得性耐药性的细胞中观察到上述改变；研究者认为，癌症干细胞在疗法前处理所表现出的基因表达特性或许能够帮助预测患者对ONC201分子的反应。

    相关研究结果表明，ONC201分子或能作为一种癌症干细胞的新型抑制子，从而支持目前正在进行的前列腺癌和胶质母细胞瘤的临床试验，而这些临床试验也发现了肿瘤开始收缩的证据，后期研究人员还需要进行更为深入的研究，基于循环肿瘤细胞及患者的活组织，在RNA和蛋白质水平下检测癌症干细胞的基因表达状况。

07

 Nat Genet：干细胞技术能够再生心脏

    根据最近由USC的研究者们做出的一项发表在《Nature Genetics》杂志上的研究，一些人的心脏受损后的修复能力相比其他人群要明显高一些。

在这项研究中，第一作者，来自Henry Sucov实验室的博士后Michaela Patterson等人将研究重点放在一类叫做"MNDCM"的可再生的心脏肌肉细胞上。斑马鱼以及新生的哺乳动物体内存在着大量的MNDCM，其心肌的再生能力也相对较强。然而，对于成年哺乳动物来说，这类细胞的减少会导致其心脏在受损之后的再生能力受到阻碍。

    即使如此，成年哺乳动物的命运也并非不能改变。Michaela等人发现不同品系的成年小鼠心脏中MNDCM的数量存在明显的差异。在一些品系中，MNDCM的比例仅占1.9%；而在另外一些小鼠中这一数字则达到了10%。与预期相符，这类细胞所占比例越高，则小鼠心脏受损后心肌的再生能力越强。

    利用基因组水平的分析手段，作者们找到了与之相关的一种叫做"Tnni3k"的基因。通过阻断该基因，研究者们能够提高小鼠心脏中MNDCM的水平，进而促进心脏再生的过程；与之相反，当研究者们敲低斑马鱼体内该基因的表达水平，则其MNDCM的水平以及心脏再生的能力都会受到影响。

    该研究的通讯作者，来自干细胞与再生医学系的教授Sucov则解释了这一发现能够为治疗心脏疾病提供新的思路。"我们通过药物干预的方法激活Tinn3k基因也许能够成为治疗心脏病，尤其是心脏衰竭的新兴疗法 "。

本文小编鄢老师，来源于壮士维智慧干细胞

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